Рандомизированные контролируемые клинические исследования (РКИ) проводятся с середины прошлого века. Их гуманистическая направленность стала ответом научного сообщества на проведение экспериментов на людях во время Второй мировой войны в фашистских концлагерях. РКИ являются фундаментом доказательной медицины, так как на их основе происходит принятие научно-обоснованных решений и проводится мета-анализ. Поэтому целесообразно более подробно остановиться на особенностях их планирования и проведения. РКИ предполагают использование тонких и чувствительных операционных и статистических методов во время проспективного исследования, в котором сопоставляемые группы получают различные виды анализируемых вмешательств, лица контрольной группы - стандартное по современным представлениям лечение.

Отличительной особенностью современных РКИ является неукоснительное следование этическим нормам. Перед началом любого РКИ его протокол должен быть одобрен национальным или региональным этическим комитетом (часто и тем, и другим). В дальнейшем этический комитет в обязательном порядке информируется о серьезных побочных эффектах, возникших в ходе РКИ и всех изменениях в протоколе. До включения в исследование его потенциальный участник должен на добровольной основе подписать информированное согласие, где в доступной форме должна быть изложена цель исследования, возможные осложнения или неудобства, преимущества, связанные с участием больного в исследовании, и альтернативные методы лечения. Пациент должен быть проинформирован о том, что решение о его участии или неучастии в данном клиническом исследовании на любом этапе выполнения никак не отразится на дальнейшей тактике его ведения, и он в любой момент может прекратить свое участие в РКИ. Только после получения информированного согласия пациент может принимать участие в исследовании. Если РКИ предполагает проведение суб-исследо-

ваний, требующих дополнительного обследования, то на них тоже необходимо получить информированное согласие пациента. В ряде случаев, например при проведении РКИ у детей, информированное согласие подписывают родители или опекуны.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для оценки новых методов лечения и диагностики могут применяться два основных вида исследования - контролируемые и неконтролируемые. Неконтролируемое клиническое испытание (без сравнения с уже применяющимся способом терапии или плацебо) новых методов лечения допустимо только в исключительных случаях, когда новый метод позволяет спасти жизнь или радикально улучшить прогноз у пациентов, страдающих неизлечимым заболеванием (в настоящее время большинство таких исследований связано с ВИЧ-инфекцией). Необходимо подчеркнуть, что даже в этом случае предполагаемая польза нового метода должна быть убедительной и сопоставимой, например, с эффектом инсулина при сахарном диабете I типа.

Особняком стоят неконтролируемые клинические испытания при изучении новых лекарственных препаратов на этапе фазы I и II их клинического исследования, когда на здоровых добровольцах и ограниченном числе пациентов определяются фармакокинетические и фармакодинамические характеристики нового метода лечения.

Актуальность проведения контролируемых клинических исследований в настоящее время существенно возросла, так как они необходимы не только для доказательной медицины, но и при выполнении рутинной научной работы, в том числе и диссертационных исследований клинической направленности.

Планирование РКИ начинается с формулирования цели и задач исследования, которые отличаются новизной и практической значимостью. Цель исследования должна отличаться как научной новизной, так и практической значимостью. Например, именно таким исследованием было SYST-EUR, результаты которого в значительной степени реабилитировали антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии, когда на них обрушилась волна критики по результатам не совсем корректного мета-анализа.

Поэтому, как правило, крупные многоцентровые РКИ планируют известные в своей области специалисты. Каждое новое РКИ оригинально по дизайну и популяции пациентов, участвующих в нем (определяется критериями включения и исключения), поэтому уже существующие протоколы не могут быть полностью воспроизведены вновь, хотя и могут служить некой базой для адаптации. В качестве примера решения сходной задачи можно привести два сильно различающихся как по дизайну, так по итоговым результатам протокола исследований ALLHAT и ASCOT. Точная формулировка основной цели имеет решающее значение. Так, можно в качестве примера привести исследование ELITE I, в котором сравнивалась эффективность ингибитора АПФ каптоприла и антагониста рецепторов ангиотензина II лозартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Достоверных различий между этими двумя режимами терапии не выявлено, но цель исследования была «доказать преимущества лозартана», и она не была достигнута. Однако новый класс препаратов, оказавшийся не хуже эталонных ингибиторов АПФ, стал важным событием для кардиологов. Если бы целью исследования было доказательство равнозначной эффективности лозартана и каптоприла при хронической сердечной недостаточности, никакой последующей полемики попросту не возникло.

Задачи, решаемые в РКИ, не должны быть многочисленными, поскольку это может привести к ложноположительным результатам и затруднить интерпретацию полученных данных для практики.

КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ

Существуют «жесткие» и «мягкие» (суррогатные) конечные точки, оцениваемые в РКИ. К жестким конечным точкам относят, например, общую и сердечно-сосудистую смертность, инсульт, инфаркт миокарда. Примерами суррогатных конечных точек являются гипертрофия левого желудочка, фракция выброса, уровень липидов, глюкозы крови т.д. R.J. Temple определяет суррогатные конечные точки как «...косвенный критерий оценки в клиническом испытании - лабораторный показатель или симптом, который заменяет клинически значимый исход, прямо характеризующий самочувствие больного, его функциональное состояние и выживание. Изменения косвенного

критерия оценки, вызываемые лечением, должны отражать изменения клинически значимого критерия (исхода)». Необходимость использования суррогатных конечных точек обусловлена тем, что для получения статистически достоверного влияния вмешательства на жесткие точки необходимо обследовать большое число пациентов и наблюдать их на протяжении длительного времени. Суррогатные конечные точки (типичные для каждой нозологии) позволяют существенно уменьшить длительность исследования и количество больных, участвующих в нем. Однако обязательно нужно помнить: выбранные суррогатные точки должны иметь доказанное влияние на прогноз исследуемого заболевания. Безусловно, выбранным конечным точкам необходимо иметь не только научное, но и клиническое значение. Предпочтение отдается объективным (например, развитие инсульта, подтвержденное компьютерной томографией), стандартизованным критериям (индекс массы миокарда левого желудочка по данным эхокардиографии) и дискретным показателям эффективности (показатели типа да/нет, жив/умер, госпитализация/отсутствие госпитализации, улучшение/ухудшение), по которым рассчитывается абсолютный и относительный эффект вмешательства и их легко интерпретировать практическому врачу.

В многих РКИ выделяют основные конечные точки, по которым оценивается эффективность вмешательства, и второстепенные конечные точки, учитывающие другие аспекты этого вмешательства (например, побочные эффекты, качество жизни, когнитивные нарушения, лабораторные показатели и т.д.). Хотя в ряде случаев последние сами могут становиться основной конечной точкой (например, когнитивные изменения в исследовании SCOPE, холестерин - в исследованиях по атеросклерозу, уровень креатинина - в исследованиях по почечной недостаточности, артериальной гипертензии и сахарному диабету).

В последнее время в РКИ стали широко использоваться так называемые комбинированные конечные точки, объединяющие сразу несколько показателей. Например, в исследовании PREAMI конечной точкой являлся показатель смерть + госпитализация с сердечной недостаточностью + сердечное ремоделирование. Как видно, здесь использованы как жесткие, так и суррогатные конечные точки.

Существенно облегчить задачу по выбору оптимальных конечных точек при планировании исследований может использование существующих баз данных о клинических исходах (табл. 7.1).

Таблица 7.1. Источники информации рекомендуемых для оценки клинических показателях при проведении исследований

Еще одной особенностью современных РКИ является проведение суб-исследований (суб-протоколов) в рамках основного РКИ, которые используют дополнительные методы обследования и позволяют ответить на дополнительные вопросы, остававшиеся за рамками основного РКИ.

Длительность исследования (интервал времени от момента рандомизации больного и осуществления вмешательства до момента

оценки конечного исхода заболевания) определяется целью и задачами исследования, зависит от характера патологии, особенностей естественного течения заболевания, риска развития исследуемых осложнений и времени, необходимого вмешательству для оказания потенциального влияния на выбранные конечные точки.

ВЫБОР БОЛЬНЫХ

Вторым по значимости разделом РКИ (после формулирования цели и задач исследования) является определение критериев включения и исключения из исследования. Критерии включения предопределяются целью исследования, более широкие из них облегчают набор пациентов и позволяют экстраполировать полученные результаты на большую популяцию больных. Однако в этом случае существует опасность формирования разнородных исследуемых групп больных как по исходным клинико-демографическим показателям, так и по эффективности тестируемого вмешательства. Обычно в РКИ включают пациентов со средней тяжестью заболевания, хотя у пациентов с исходно более высоким риском осложнений можно в более короткие сроки оценить эффект вмешательства на жесткие конечные точки. Группа пациентов с низким риском и легким течением заболевания требует длительного наблюдения и потенциально опасна в получении статистически достоверного эффекта вмешательства, тогда как на самом деле оно может оказаться эффективным.

Критерии исключения должны минимизировать возможность ошибок при проведении исследования (например, исключение из исследования больных с терминальной стадией заболевания, сниженной функцией печени и почек). Если данный контингент пациентов не является предметом РКИ, в него обычно не включают несовершеннолетних, женщин в период беременности и лактации или не использующих контрацепцию, онкологических и психических больных. Важной задачей критериев исключения является обеспечение одинакового лечения и ведение пациентов в исследуемой и контрольной группах, а также исключение применения в них во время исследования препаратов, сходных с испытуемым.

В целом чем крупнее РКИ и чем быстрее его планируют закончить, шире должны быть критерии включения и тем меньше критериев исключения.

РАЗМЕР ИССЛЕДОВАНИЯ

Никаких нормативов, кроме получения необходимой статистической достоверности при определении числа пациентов, участвующих в исследовании, не существует. Небольшое количество пациентов не позволяет добиться однородности сравниваемых групп и статистически достоверного эффекта вмешательства. Размер РКИ зависит от ожидаемого клинически значимого эффекта вмешательства.

Типичным исходным показателем, необходимым для расчета размера РКИ, является ожидаемый исход заболевания при стандартном общепринятом лечении на момент планирования исследования. Кроме этого, весьма полезными оказываются данные закончившихся РКИ по аналогичной тематике.

Принято считать, что снижение относительного риска исхода заболевания на 20% является клинически значимым. При этом степень достоверности получения ложноположительного обычно устанавливается на уровне 0,05 («а» или «I тип ошибки»). В свою очередь степень достоверности ложноотрицательного результата обычно устанавливается на уровне 0,1 («b» или «II тип ошибки»).

Размер РКИ, в котором в качестве критериев эффективности вмешательства используются дискретные показатели исхода заболевания, всегда больше, чем размер такого же РКИ, но в котором критерием эффективности вмешательства являются продолженные показатели исхода заболевания (средние величины показателя или функционального исхода).

Достаточность групп наблюдения зависит от степени предполагаемых различий в эффекте вмешательства в опытной и контрольной группах, видом статистического показателя эффекта вмешательства (частоты, средние величины). Естественно, чем больше ожидаемое различие в эффекте между ними, тем меньше окажется необходимое число наблюдений.

При одинаковой степени точности необходимое число наблюдений будет значительно меньше, когда для оценки эффекта вмешательства используются средние величины, а не частотные показатели.

При проведении исследования очень важно получить достоверную информацию об эффективности вмешательства в возможно более сжатые сроки. Для этого используют многоцентровые РКИ. В них происходит кооперирование (часто международное) и стандартизация исследовательских центров по единой программе и методам наблюдения, что позволяет получить сопоставимые данные разных учреждений.

РАНДОМИЗАЦИЯ

Надежность данных РКИ прямо зависит от сопоставимости сравниваемых групп. Категорически нельзя сравнивать группы, в одну из которых были включены пациенты с анализируемым вмешательством, а в другую - отказавшиеся от участия в РКИ и получавшие «традиционную» терапию. Также нельзя сопоставлять результаты нового метода лечения в разных клиниках, если они не проводили его оценку по одному общему протоколу (различий в технической оснащенности, квалификации кадров и принятых стандартах лечения). Аналогичные недостатки имеет и метод «исторического контроля».

Одно из обязательных условий надежности исследования - сопоставимость сравниваемых групп. Очень часто в публикуемых исследованиях нарушается этот важнейший принцип. Например, группы несопоставимы, если в одну из них включаются больные, леченные новым методом, а в другую - отказавшиеся от него. Согласие больного подвергнуться лечению новым методом зависит от типа нервной деятельности, степени выраженности заболевания, общего состояния, возраста и прочих факторов, которые могут иметь прогностическое значение. Иногда сопоставляются результаты нового метода лечения, проводимого в одной клинике, с эффективностью стандартного способа лечения, используемого в других лечебных учреждениях. В этом случае неоднородность групп еще больше увеличивается за счет различий в технической оснащенности и квалификации кадров, использования разных вспомогательных лечебных методов и прочего. Примерно такими же недостатками характеризуется метод так называемого «исторического контроля», когда сопоставляются результаты лечения до внедрения нового метода с эффективностью современного лечения, т.е. сравнивают специально подобранную для применения нового метода лечения группу больных с неподобранной группой «прошлого». К рандомизации также не относятся методы, при которых больных распределяют в опытную и контрольную группы в порядке поступления, по начальным буквам имен и фамилий, по нечетным и четным дням включения в исследование, дате дня рождения. При таком отборе врач может предвзято включить пациента с хорошим, по его мнению, эффектом от вмешательства в «правильную» группу и наоборот.

Рандомизация является ключевым моментом при проведении РКИ. Она должна обеспечить случайное распределение больных,

не зависящее от желания врача или каких-либо других факторов, и сопоставимость сравниваемых групп по клинико-демографическим характеристикам пациентов, тяжести основного исследуемого заболевания, сопутствующей патологии и проводимой терапии.

При небольшом числе пациентов в группах даже правильно проведенная рандомизация не может обеспечить их однородность. В этом случае используется предварительная стратификация (stratum - слой, пласт), при которой распределение вариантов вмешательства происходит в более однородных группах больных, изначально сформированных по одному или нескольким важным признакам. Различия пациентов по этим ключевым признакам должны быть минимальными. Такой подход практически гарантирует получение надежных результатов и отсутствие систематической ошибки. Отсутствие систематической ошибки в РКИ называют обоснованностью (validity).

Наиболее частой причиной несопоставимости сравниваемых групп после рандомизации может быть включение в анализ не всех участвовавших в исследовании пациентов.

Существует большое количество методов рандомизации: метод непрозрачных запечатанных и последовательно пронумерованных конвертов, компьютерный метод (процедура рандомизации на основе метода генерации случайных чисел проводится специалистом, непосредственно не участвующим в лечении), метод пронумерованных идентичных контейнеров, подготовленных фармацевтической фирмой (код и истинное содержание контейнеров не известны ни пациентам, ни врачам, участвующим в исследовании), централизованная рандомизация по телефону (IVRS) специалистом фармацевтической фирмы. Наиболее объективным считается последний из них, а наименее объективным - метод конвертов.

При рандомизации необходимо соблюсти одно важное условие - непредсказуемый характер распределения больных на группы (нельзя предугадать, в группу вмешательства или контроля попадет пациент). Ни пациент, ни исследователь не должны знать, в какие группы попадают пациенты. Это достигается при использовании «слепого», «двойного слепого» и даже «тройного слепого» отбора. Если о назначаемом вмешательстве известно только врачу, такая организация РКИ называется «простым слепым испытанием» (single-blind trial). Если все лица исследовательского центра, общаю-

щиеся и работающие с пациентами, не знают, кто из них какое лечение получает, то это «двойное слепое испытание» (double-blind trial). Подобная организация РКИ абсолютно необходима в тех случаях, когда велика роль сопутствующего лечения, например при антибиотико- и химиотерапии.

Часто процесс «ослепления» достаточно сложен, например традиционная терапия предполагает применение таблетированных форм, а новое вмешательство использует инъекции. В этом случае в первой группе лечение придется дополнить введением физиологического раствора, а во втором - приемом плацебо per os. Нелишне отметить, что вид, органолептические свойства и кратность назначения сравниваемых препаратов должны быть одинаковыми.

В настоящее время существует несколько причин, по которым в научных исследованиях рандомизация не используется:

Незнание врачами-исследователями основ доказательной медицины;

Слепое следование традиционной практике и боязнь получить результаты, отличные от общепринятых и мнения авторитетов;

Боязнь применить у пациента менее эффективный метод вмешательства, но именно ради выявления его реальной эффективности проводится РКИ;

Существующее негативное общественное мнение, отождествляющее РКИ с испытаниями на людях.

В тоже время в последние годы термин «рандомизация» стал использоваться авторами публикаций как «магическое заклинание», гарантирующее авторам отсутствие критики и повышающее их научный рейтинг самооценки. Истинная рандомизация подменяется ее декларированием, проявляется несопоставимостью сравниваемых групп и «информационным шумом» от выводов по некачественно сделанным исследованиям. Так, K.F. Schultz et al. считают, что только 9-15% статей в медицинских журналах имели истинную рандомизацию.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЙ

Сегодня для решения конкретного клинического вопроса идентифицированы оптимальные типы (табл. 7.2) и дизайны (рис. 7.1) исследований. Каждый из видов исследований имеет свои достоинства и недостатки (табл. 7.4).

Таблица 7.2. Клинические вопросы и оптимальные типы исследований для их решения

Важно понять, что структура исследования, в существенной мере предопределяемая поставленным клиническим вопросом, прямо влияет на степень доказательности полученных данных (табл. 7.3).

Рис. 7.1. Наиболее часто используемые дизайны проведения клинических исследований

Таблица 7.3. Уровень доказательности исследований в зависимости от их структуры при оценке эффективности вмешательства

Таблица 7.4. Достоинства и недостатки исследований с различной структурой

АНАЛИЗ И ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Главной задачей статистического анализа РКИ является установление разницы и степени ее достоверности по исходам (конечным

точкам) между группой с анализируемым вмешательством и контрольной группой. В настоящее время существует много пакетов статических программ для анализа полученных результатов (BMDP, SOLO, Statistica и другие). Для получения объективной информации об эффективности вмешательства в анализ необходимо включать всех первоначально рандомизированных больных (intention-to-treat analysis), а не только тех, которым лечение проведено в строгом соответствии с протоколом исследования (on protocol analysis). Это один из основных способов минимизировать возможные ошибки, когда при intention-to-treat analysis исходят из допущения, что все пациенты получили лечение, предписанное при рандомизации.

Выбывание пациентов из исследования по разным причинам (отказ от дальнейшего участия, побочные эффекты и плохая переносимость лечения, нарушения протокола пациентами или исследователями) не должно превышать 15% от исходного числа рандомизированных больных. Если процент выше, результаты исследования некорректны. Такой подход существенно снижает вероятность получения ложноположительного результата, когда на самом деле он отсутствует. Считается: если более 80% из включенных больных наблюдались до конца исследования, его результаты могут быть достаточно надежными.

Для статистического анализа большого массива дискретных конечных точек вычисляют c-квадрат. При малой выборке (число пациентов менее 30 в каждой из групп вмешательства) используют методы непараметрической статистики (тесты Фишера или Йетса).

Результаты исследования представляются с использованием следующих показателей: число больных, которых необходимо пролечить для того, чтобы предотвратить один нежелательный исход заболевания, абсолютного/относительного риска нежелательного исхода и их снижения с указанием статистической достоверности.

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Часто статью с итогами РКИ предваряет опубликование его наиболее значимых результатов и выводов в материалах крупных международных конференций и съездов. Структура статьи имеет обычный характер. Обязательным требованием является максимально широкое представление дизайна и статистических аспектов РКИ. Особый интерес может представлять обсуждение результатов, так как они

могут дать дополнительную информацию о спорных моментах при его проведении.

В настоящее время для проведения РКИ разработаны этические и методологические стандарты. Необходимо помнить о том, что плацебо-контролируемые исследования оправданы, когда не существует альтернативного способа лечения, эффективность которого не вызывает сомнений.

Сегодня врачам, исследователям и организаторам исследований необходимо непрерывно повышать не только профессионализм, но и уровень знаний в области доказательной медицины, правоведения и GCP. При этом само проведение РКИ - не только наука, но и особый (и достаточно прибыльный) медицинский бизнес, что предъявляет еще более высокие этические требования ко всем его участникам.

Литература

1. Pocock S.J. Clinical trials. A practical approach. - John Wiley & Sons

2. Guyatt G.H. et al. Users" guides to the medical literature. II. How to use an article about therapy or prevention. A. Are the results of the study valid // JAMA. - 1993. - Vol. 270. - Р. 2598-2601.

3. Guyatt G.H. et al. Users" guides to the medical literature. II. How to use an article about therapy or prevention. B. What were the results and will they help me in caring for my patients // JAMA. - 1994. - Vol. 271. - P. 59-63.

4. Begg C. et al. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. The CONSORT statement // JAMA. - 1996. - Vol. 276 -

5. Jadad A. Randomized Controlled Trials. A Users Guide BMJ Publishing Group. - London, 1998.

Рандомизированные исследования - это точный метод, позволяющий выявить причинно-следственную связь между терапией и исходом болезни, а кроме того, и эффективность лечения.

Общая информация

В современном мире существует множество лекарственных средств, применяемых для лечения различных болезней. Согласно рекламе производителей препаратов, они все эффективны и практически не имеют противопоказаний и побочных реакций. Однако уровни доказанной эффективности у них различны. Новые лекарства проходят многочисленные испытания, прежде чем появиться в аптечной сети. Следует отметить, что около 90% из них выбраковываются на стадиях клинических исследований.

Доказательная медицина

С давних времен для лечения недугов использовали различные лекарства. И только начиная с девятнадцатого века стали задумываться об эффективности лекарственной терапии и возможности использования в оценке качества лечения научно-обоснованных математических подходов. Доказательная медицина - такое понятие впервые было озвучено эпидемиологами канадского университета при разработке программы обучения практической медицине. Врач Д.Л. Сэкетт дал официальное определение этому термину.

Доказательная медицина - это точное, сознательное, основанное на здравом смысле использование результатов клинических исследований, подтверждающих безопасность и эффективность каких-либо методов лечения, лучших на конкретный момент. Клинические исследования могут опровергнуть терапевтические способы лечения, которые в прошлом успешно использовались и давали неплохие результаты. А также они формируют иные подходы к лечению пациентов.

Вот один из примеров. В ходе проведения тестирования лекарств противовирусного действия было обнаружено, что они снижают риск развития пневмонии как осложнения после перенесенного гриппа. Поэтому подготовила рекомендации, в которые для лечения этого заболевания были включены и противовирусные лекарственные препараты. В современном мире медицинские работники при выборе терапии для лечения больных опираются на доказательную медицину и стараются применять новые лекарства. Медицина, основанная на доказательствах, предоставляет возможность составить прогноз течения болезни у конкретного индивида на основании аналогичных случаев, которые были изучены ранее.

Плацебо - что это такое?

Это такое вещество, которое по внешнему виду сходно с испытуемым препаратом, но не обладающее его свойствами и не приносящее при его приеме вред человеку. Эффективным принято считать то лекарственное средство, польза которого, по данным статистики, отличается от препарата-плацебо.

В этом случае также должно выполняться одно важное условие, а именно, доктор и пациент не имеют права знать, что конкретно принимает больной. Такая методика называется двойной слепой метод. В этом случае исключается субъективное мнение медицинских работников о проводимой терапии и косвенное влияние на индивида. Существует и тройной слепой метод. В этом случае человек, который отслеживает итоги исследования, не владеет информацией о том, как подобраны группы пациентов, в том числе и группы плацебо.

Научное исследование

Испытания проводятся с участием индивидов, для того чтобы оценить эффективность и безопасность нового препарата либо с целью расширения показаний уже имеющегося на рынке лекарства. Клинические исследования - это неотъемлемый этап при разработке новых препаратов, именно он предшествует его регистрации. В ходе экспериментального исследования изучается препарат с целью получения информации о его безопасности и эффективности. И уже на основании полученных данных уполномоченный орган системы здравоохранения принимает решение о регистрации лекарственного средства или отказе.

Лекарства, которые не прошли эти испытания, не могут получить регистрацию и выйти на фармацевтический рынок. Согласно информации ассоциации разработчиков Америки, а также производителей лекарственных препаратов для медицинского применения, примерно из десяти тысяч лекарств, которые разрабатывались, только 250 вышли на этап доклинических проверок. В следующую стадию, т. е. в клинические испытания, попадает только пять, из которых всего один в дальнейшем применяется практикующими докторами. Клинические исследования дают знания как медицинским работникам в части более точных назначений, так и пациентам в части информирования о возможных побочных реакциях и противопоказаниях.

Этапы клинических исследований

Существует несколько фаз экспериментальных исследований.

Первая по времени занимает около года. В этот период исследуются показатели: распределения, метаболизма, абсорбции, вывода, уровень дозирования, а также выбирается наиболее удобная лекарственная форма. Помощь в этом испытании оказывают здоровые добровольцы.

В случае проведения исследований лекарств, обладающих высокой токсичностью, привлекают людей, имеющих соответствующую патологию. Испытания в таких ситуациях проводят в специализированных учреждениях здравоохранения, в которых имеется необходимое оборудование и обученный медицинский персонал. Участие добровольцев, а их обычно требуется от 20 до 30 человек, в исследованиях материально поощряется.

Вторая - в этот период определяется схема приема и дозировка препарата для последующей фазы. Набирают группу добровольцев от 100 до 500 человек.

Третья - это рандомизированное исследование, в котором принимает участие большое количество людей (три и более тысяч). В этой фазе подтверждают или опровергают полученные на втором этапе данные по эффективности и безопасности препарата в определенной группе. Кроме того, изучается и сравнивается зависимость действия лекарственного средства от принятой дозы, а также прием лекарства при разных стадиях болезни или одновременное употребление с другими средствами.

Четвертая - на этом этапе проводятся клинические испытания, необходимые для получения дополнительной информации об эффекте действия лекарства, в том числе и с целью обнаружения редких, но весьма опасных побочных действий в течение длительного приема у большой группы добровольцев.

Необходимые требования

Для достоверности научных исследований при испытании препаратов требуется соблюдение некоторых правил, благодаря исполнению которых ложные результаты минимальны.

1. Крупная выборка. Чем больше исследуемых больных, тем ниже погрешность.
2. Статистическая обработка полученных данных. Ее проводят с учетом тех параметров, которые изучают и размера выборки. В этом случае погрешность не должна превышать семи процентов.
3. Контрольные или группы плацебо. Это пациенты, получающие препарат-плацебо вместо исследуемого препарата или лечение по стандарту.

Виды клинических исследований

Известно несколько типов, каждый из которых обладает и преимуществами, и недостатками.

• Одномоментное, или поперечное. Группа пациентов обследуется однократно. Стоимость этого вида исследования небольшая. Используя его, можно оценить статистику заболеваемости и течение болезни в определенный момент в исследуемой группе. Динамику заболевания не выявить.
• Продольное, или когортное. Этот вид исследований считается самым доказательным и проводится часто. В течение длительного времени осуществляется наблюдение за группой добровольцев. Стоимость его проведения высокая, выполняется одновременно в нескольких странах.
• Ретроспективное. Дешевый вид испытаний, низкая, поэтому ненадежный вид. Используется для выяснения факторов риска. Изучаются данные проведенных ранее исследований.

Рандомизация или случайное распределение

Это еще одно правило, которое требуется выполнять. Пациенты, принимающие участие в исследовании, объединяются в стихийные группы независимо от возраста и пола, т. е. происходит случайный отбор кандидатов, что позволяет исключить влияние этих факторов на итоги исследования.

Название «золотой стандарт» получили контролируемые плацебо-рандомизированные исследования с использованием слепого двойного или тройного метода. Благодаря таким испытаниям получаемая информация наиболее достоверна. К сожалению, ввиду довольно высокой стоимости и сложности, их проводят редко. В соответствии с основными постулатами доказательной медицины, для принятия решения о тактике лечения больного медики обязаны руководствоваться стандартизированной международной классификацией клинических исследований.

Трудности

Сложность отбора добровольцев считается одной из серьезных и трудных проблем, с которыми сталкиваются специалисты-исследователи. В основном в группу с одним заболеванием можно включить около шести процентов пациентов.

Таким образом, полученные результаты распространяются только на пациентов, которые по характеристикам идентичны исследуемым в группах. Поэтому не представляется возможным рекомендовать их для применения в других условиях без получения нового итога испытания. Кроме того, следует учесть, что рандомизированные исследования - это вовсе не исключение ошибочных итогов при анализе.

Виды контролируемых испытаний

Они могут быть:

• Одноцентровыми, когда исследования осуществляются в одном учреждении здравоохранения. Трудности - сложно сделать выборку по всем исследуемым признакам за короткое время.
• Многоцентровыми. В процесс вовлекаются несколько медицинских организаций, и все работают по одному протоколу.
• Открытыми. Доброволец и доктор после рандомизации владеют информацией о виде лечения.
• Слепыми. Врач узнает о терапии после рандомизации, а испытуемый не будет об этом знать (этот вопрос оговаривается предварительно и получается добровольное согласие гражданина на его участие в процессе исследования).
• Двойными слепыми. В этом случае ни доброволец, ни доктор не знают, какой вид вмешательства будет у конкретного индивида.
• Тройными слепыми. Этот вид испытаний подразумевает, что врач, испытуемый и непосредственно сам исследователь, который обрабатывает полученные результаты, не владеют информацией о типе вмешательства.

Недостатки рандомизированных контролируемых испытаний

Ввиду больших материальных затрат и длительного периода:

• испытания проводятся в течение малого промежутка времени на небольшой группе добровольцев или большая часть исследований не проводится совсем;
• в связи с оплатой испытаний фармацевтическими компаниями, НИИ, университетами, указывается и их направление;
• используются критерии оценки косвенные вместо клинических.

Систематические ошибки возникают по следующим причинам:

• включение в группу только тех добровольцев, которые выдадут предсказуемый результат при приеме препарата;
• несовершенная рандомизация;
• осведомление исследователей о нахождении пациентов в конкретных группах, т. е. слепой метод не соблюдается.

Преимущества рандомизированных контролируемых исследований

1. Оценивается эффективность лекарственного средства по сравнению с препаратом-плацебо в определенных группах, например, у мужчин в возрасте от 40 до 50 лет.
2. Накопление информации после проведенного исследования.
3. Целью может являться не возможность подтвердить собственную гипотезу, а попытка провести фальсификацию.
4. Исключение ошибки, так как идет сравнение в других идентичных группах.
5. Возможность комбинировать полученные результаты из нескольких исследований (мета-анализ).

Рандомизированные исследования - это контролируемые испытания с двойным или тройным методом слепого контроля, относящиеся к первому классу. Материалы и информация, полученная по их итогу, а также проведенный мета-анализ используется в практике медицинских работников как самый достоверный источник информации.

Заключение

Для внедрения в медицинскую практику доказательных исследований необходимо описывать четко группы добровольцев, на которых изучалось действие препарата для лечения конкретной патологии. Четко прописывать критерии отбора и причины исключения из испытания пациентов, а также проводить оценку результатов средствами, доступными в практической медицине.

Рандомизированное контролируемое испытание

Клиническое испытание (КИ) -- это проспективное сравнительное исследование эффективности двух и более вмешательств (лечебных, профилактических или диагностических), в котором сравниваются исходы в группах испытуемых, отличающихся примененным вмешательством. При этом обычно проверяется гипотеза об эффективности испытуемого метода (влиянии вмешательства на исход), возникшая до проведения исследования.

При наличии контрольной группы (сравнения) говорят о контролируемом КИ, а при формировании групп методом рандомизации - о рандомизированном контролируемом испытании (РКП, randomized controlled trial по классификации типов исследования в MEDLINE).

Преимущества - полученные в РКИ результаты лучше отражают важные для пациентов различия в исходах; в наименьшей степени встречаются систематические ошибки; наиболее объективные для оценки эффективности и проверки вмешательств; результаты РКП, выполненных строго по дизайну исследований, являются наиболее достоверными.

Недостатки - для проведения РКИ требуется длительное время; они дороги; не подходят в случаях исследования редких заболеваний; эти исследования имеют ограниченную обобшаемость результатов (возможность переноса результатов на популяцию). Последнее ограничение не следует преувеличивать, поскольку другие типы исследований имеют еще худшую обобшаемость.

Для исследования отбираются пациенты из большого числа людей с изучаемым состоянием. Затем этих пациентов разделяют случайным образом на две группы, сопоставимые по основным прогностическим признакам. Одна группа, называемая экспериментальной или группой лечения, подвергается вмешательству (например, прием нового лекарственного средства), которая, предполагается, будет эффективным. Другая группа, называемая контрольной, или группой сравнения, находится в таких же условиях, что и первая, за исключением того, что составляющие ее пациенты не подвергаются изучаемому вмешательству. Достоверность клинических испытаний зависит от того, насколько в сравниваемых группах удалось обеспечить одинаковое распределение всех факторов, определяющих прогноз, кроме изучаемого терапевтического вмешательства.

Формирование выборки. Среди многих причин, по которым пациенты с изучаемым заболеванием не включаются в исследование, основными являются следующие три причины:

• 1) Больные не отвечают установленным критериям включения. Это нетипичный характер заболевания, наличие других заболеваний, плохой прогноз заболевания, высокая вероятность несоблюдения больным предписанного лечения. Данное ограничение повышает достоверность исследования: сокращается возможность исходов не связанных с самим лечением.
• 2) В случаях отказа пациентов от участия в экспериментах (клиническом испытании).
• 3) Исключаются пациенты, которые на ранних стадиях испытания показали неспособность строго следовать предписанной методике лечения. Это позволит избежать финансовых и лечебных напрасных усилий и снижения достоверности исследования.

Выделяют следующие варианты структуры РКИ.

Параллельная - параллельное (одновременное) исследование в группах активного вмешательства и контроля проводится независимо друг от друга. Это наиболее распространенная структура исследования.

Перекрестная - исследование, проводимое в одной группе больных с последовательной сменой методов лечения, разделенных периодом «вымывания» (для исчезновения эффекта предшествующего вмешательства). Подобные исследования проводятся у больных со стабильными и обычно хроническими патологическими состояниями.

Парная - способ формирования групп в КИ, при котором каждому участнику основной группы соответствует участник в контрольной группе, обычно подобранный по каким-то общим признакам.

Последовательная - способ проведения исследования, когда решение о прекращении принимается при достижении различий между группами (обычно исследование прекращается в установленный заранее срок).

Факторный протокол - исследование проводится в группах, в которых применяются комбинации вмешательств. Например, при факторном протоколе 2x2 (для двух видов лечения) формируются четыре группы, в двух из которых применяется один из видов лечения, в третьей - ни один из них, в четвертой - оба. Факторная модель используется также при оценке воздействия различных доз одного лекарственного средства и комбинаций ЛС.

Адаптивная - набор участников в группу, получающую худшее, по накапливаемым оценкам, лечение, по ходу исследования уменьшается.

Дизайн Зелена - участникам, распределенным в группу изучаемого вмешательства, предоставляется возможность отказаться от него и перейти в группу контроля. Применяется при изучении вмешательств, в отношении которых у пациентов есть сильные предпочтения.

По сравнению с параллельной структурой КИ другие варианты относительно сложны как для выполнения, так и для понимания их результатов и применяются обычно в том случае, когда параллельная структура представляется неподходящей или невозможной. Для планирования испытаний с такими типами структуры, а также для анализа получаемых при этом данных требуется консультация специалиста по статистике.

Проводимое испытание характеризуется практической ценностью, сложностью и эффективностью. Результаты лечения должны быть воспроизводимы и применимы в обычной клинической практике. Необходимо знать: достаточно ли изучаемое вмешательство отличается от альтернативных методов лечения.

О ценности изучаемого метода лечения (лекарственного средства) можно судить только в результате сравнения его результатов с эффектом других лечебных мероприятий, т.е. провести сравнение между группами, получавших различное лечение. Или же можно сравнивать эффект метода лечения с отсутствием такового. Последний метод позволяет оценить общий эффект медицинской помощи как связанный с исследуемым вмешательством, так и не связанный с ним.

Лечение плацебо. Можно сравнивать эффект исследуемого лечения (лекарственного средства) с назначением плацебо. Плацебо - это лекарственная форма, неотличимая от исследуемого препарата по внешнему ввиду, цвету, вкусу и запаху, но не оказывающая специфического действия (например, таблетки глюкозы или инъекции изотонического раствора. Плацебо-эффект - изменение состояния пациента (отмечаемое им самим или лечащим врачом), связанное с фактом лечения, а не с фармакодинамическим эффектом лекарственного средства. Эффект плацебо рассматривается исследователями как базальный уровень для измерения специфических лечебных эффектов. Необходимо разграничить специфические и неспецифические эффекты лечебного вмешательства для его объективной оценки. клинический рандомизированный испытание выборка

Плацебо при клинических испытаниях лекарственных средств полезно для следующих целей:

• 3) разграничения собственно фармакодинамических и психологических эффектов препарата;
• 4) отличие эффектов лекарственного средства от спонтанных периодических ремиссий и влияния других внешних факторов;
• 5) избежать получения ложноотрицательных заключений.

Можно сравнивать исследуемое лечение с обычным лечением - это приемлемо в тех случаях, когда доказана эффективность обычного лечения.

слепой метод.

• 6) исследователи, которые распределяют больных по группам вмешательства, не знают какое лечение будет назначено каждому последующему больному;
• 7) пациенты не должны знать, какое они именно лечение получают;
• 8) курирующие врачи не должны знать, какое лечение (препарат) назначено больному;

Для исследования специфического лечебного действия вмешательства (лекарственного средства) необходимо распределять пациентов по группам случайным образом, т.е. путем рандомизации. Рандомизация - оптимальный метод выбора лечения, который позволяет избежать систематической ошибки при разделении пациентов на группы. Проведение рандомизации позволяет распределять больных в группы преимущественно с одинаковыми характеристиками.

Если участники испытания знают, кто какой вид лечения получает, то имеется вероятность изменения их поведения, которое может стать причиной систематической ошибки. Для уменьшения этого эффекта применяется слепой метод. Слепой метод в клинических испытаниях может быть проведен на следующих уровнях:

• 9) исследователи, которые распределяют больных по группам вмешательства, не знают какое лечение будет назначено каждому последующему больному;
• 10) пациенты не должны знать, какое они именно лечение получают;
• 11) курирующие врачи не должны знать, какое лечение (препарат) назначено больному;

Используются «простой слепой метод» (не информирован пациент) или «двойной слепой метод» (не информирован и пациент, и исследователь). Таким образом, «двойной слепой метод» служит видом контроля для предупреждения влияния предвзятости на результаты исследования.

Результатам рандомизированных контролируемых испытаний с использованием слепого (маскированного) метода следует отдавать предпочтение перед любой другой информацией об эффектах лечения. Однако такие испытания имеют ограничения: дороговизна проведения; может не оказаться достаточного числа пациентов с изучаемым заболеванием; длительность эксперимента; непонимание врачей и пациентов в необходимости проведения клинических испытаний и другие. При решении многих клинических вопросов не всегда возможно и практично опираться на результаты рандомизированных клинических испытаний, поэтому используются и другие доказательства.

КАКИЕ ВИДЫ РАНДОМИЗИРОВАННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ СУЩЕСТВУЮТ? ПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ РАНДОМИЗИРОВАННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛДЕОВАНИЙ

Рандомизированные исследования могут быть открытыми и “слепыми” (маскированными). Открытым рандомизированное испытание считается в том случае, если и пациент, и врач сразу после проведения рандомизации узнают о том, какой вид лечения будет применен у данного больного. На практических занятиях студенты легко и быстро запоминают дизайн «слепого» исследования. При слепом исследовании больному не сообщается о виде применяемого лечения, и этот момент обговаривается с пациентом заранее при получении информированного согласия на исследование. Врач узнает, какой вариант лечения получит больной, после процедуры рандомизации. При выполнении двойного слепого исследования ни врач, ни пациент не знают, какое из вмешательств применяется у конкретного пациента. В тройном слепом исследовании о типе вмешательства не знают больной, врач и исследователь (статистик), обрабатывающий результаты исследования. В настоящее время в мировой практике “золотым стандартом” считаются рандомизированные контролируемые (проспективные) испытания с двойным или тройным “слепым” контролем.

Исследования могут быть одноцентровыми или многоцентровыми. При проведении многоцентровых РКИ в испытания участвует несколько учреждений, что обеспечивает формирование однородной по всем прогностическим признакам большой выборки за короткий срок.

Преимущества и недостатки рандомизированных контролируемых исследований

Преимущества:

• · Результаты исследований не зависят от мнения исследователей, систематическая ошибка не оказывает большого влияния. обеспечивает отсутствие различий между группами.
• · Наиболее убедительный способ проведения
• · Контролируют известные и неизвестные искажающие факторы
• · Возможность проведения в последующем мета-анализа

Недостатки:

• · Высокая стоимость.
• · Методика выполнения сложна, сложность отбора пациентов (обычно в исследования, какими бы крупными они не были, можно включить только 4-8% больных из всей популяции с данным заболеванием), что приводит к снижению обобщаемости результатов на популяцию, т.е. доказанные в исследовании результаты можно распространять только на больных, идентичных включенным в рандомизированные исследования.
• · Этические проблемы.

СТРАНИЦЫ НАЦИОНАЛЬНОГО ОБЩЕСТВА ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Рандомизированные клинические исследования и наблюдательные исследования: соотношение в иерархии доказательств эффективности лекарств

Сергей Юрьевич Марцевич*, Наталья Петровна Кутишенко

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Россия, 101990, Москва, Петроверигский пер., 10, стр 3

В статье сравнивается роль рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и наблюдательных исследований в оценке эффективности и безопасности лекарственных средств в области кардиологии. Делается однозначный вывод о том, что РКИ являются основой современной доказательной медицины, и что им нет альтернативы. Наблюдательные исследования, проведенные с соблюдением современных правил, могут служить источником информации об эффективности лекарств лишь в отсутствие данных РКИ.

Ключевые слова: рандомизированные контролируемые исследования, наблюдательные исследования, сравнение информативности в оценке эффективности препарата.

Для цитирования: Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. Рандомизированные клинические исследования и наблюдательные исследования: соотношение в иерархии доказательств эффективности лекарств. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 201 6;1 2(5):567-573. DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573

Randomised Clinical Trials and Observational Studies: the Ratio in the Hierarchy of Evidence of the Efficacy of Drugs

Sergey Yu. Martsevich*, Natalya P. Kutishenko

State Research Center for Preventive Medicine. Petroverigsky per. 1 0-3, Moscow, 1 01 990, Russia

The role of randomized controlled trials (RCTs) and observational studies in evaluation of the efficacy and safety of cardiology drugs is compared in the article. The clear conclusion is made that RCTs are the basis of modern evidence-based medicine, and that they have no alternative. Observational studies conducted in compliance with the modern rules can be a source of information on the efficacy of drugs only in the absence of data from RCTs.

Keywords: randomized controlled trials, observational studies, comparison of informativeness in evaluation of drug efficacy.

For citation: Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P. Randomised Clinical Trials and Observational Studies: the Ratio in the Hierarchy of Evidence of the Efficacy of Drugs. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 201 6; 12(5):567-573. (In Russ). DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573

Введение

Необходимость доказательства положительного действия лекарства или метода лечения в отношении исхода конкретного заболевания, а также безопасности применения этого лекарства или метода лечения является основой современной медицины. Однако так было далеко не всегда. В течение длительного времени основным способом доказательства в медицине был так называемый клинический опыт. Это отчасти объяснялось тем, что многие используемые лекарства (например, нитроглицерин) обладали быстрым и очевидным действием, которое практический врач мог легко отследить в повседневной практике.

Обобщение клинического опыта, особенно если оно делалось авторитетными в медицине людьми, часто ло-

Received / Поступила: 21.1 0.201 6 Accepted / Принята в печать: 24.1 0.201 6

жилось в основу обязательных к исполнению методов лечения. Так, например, всего лишь 70 лет тому назад классики отечественной терапии писали о лечении инфаркта миокарда: «Полный покой и постельный режим должны быть проведены строго и длительно. При выраженной тяжелой картине заболевания больной должен лежать 2-3 месяца. Опыт показал, что такое длительное соблюдение покоя понижает смертность от инфаркта миокарда....» . Заметим, что авторы, утверждающие о столь благоприятном влиянии покоя на исходы болезни, не прибегают к ссылкам на какие-либо исследования, доказавшие эффективность подобной терапии.

Осознание того факта, что современные сердечнососудистые (и не только сердечно-сосудистые) заболевания протекают длительно, в течение многих лет проходя определенные стадии развития, привело к пониманию, что для лечения таких заболеваний необходимы препараты, применяющиеся в течение долгого време-

ни. Для оценки действия этих препаратов появилась необходимость доказать их влияния на исходы болезни. Очевидно, что клинический опыт для этой цели оказался абсолютно неприменим. Возникла потребность обобщения клинического опыта, обработки накопленных данных и пр.

Наблюдательные исследования

На смену клиническому опыту пришли так называемые наблюдательные исследования. Основная их особенность - отсутствие активного контролируемого вмешательства со стороны врача. Основные виды наблюдательных исследований: когортные исследования, исследования случай-контроль, кроссекционные исследования. Описание особенностей проведения каждого из этих видов исследований выходит за рамки настоящей публикации. Наблюдательные исследования сыграли определенную роль в изучении лекарственных препаратов, однако эта роль оказалась весьма ограниченной. Несмотря на то, что наблюдательные исследования очень хорошо помогают отследить исходы болезни, они далеко не всегда дают ответ на вопрос, какие факторы на этот исход повлияли. Приписывание положительного эффекта исхода болезни какому-либо лекарству, активно назначавшемуся в такого рода исследованиях, нередко приводило к ошибочным выводам, так как на исходы болезни действовали очень многие факторы и вычленить среди них действие конкретного лекарственного препарата далеко не всегда оказывалось возможным.

Классическим примером является применение антиаритмических препаратов для лечения острого инфаркта миокарда. Достаточно длительный опыт их назначения убеждал в их способности устранять аритмии. Однако проведенное впоследствии контролируемое исследование CAST, подтвердив наличие у этих препаратов антиаритмического эффекта, полностью опровергло возможность их положительного влияния на исходы болезни. Более того, больные, получавшие антиаритмические препараты, умирали существенно чаще, чем больные, не получавшие их . Результаты этого исследования полностью поменяли клиническую практику.

Рандомизированные контролируемые исследования - основа доказательной медицины

Осознание ограниченности оценки действия лекарства в наблюдательных исследованиях привело к пониманию того, что в медицинскую клиническую науку необходимо вводить принцип экспериментальных исследований, естественно, не нарушая при этом интересов больного. Результатом было появление так называемых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Сейчас продолжаются длительные споры о том,

кто и когда провел в медицине первое РКИ. Более важен другой факт: внедрение РКИ явилось первым шагом превращения клинической медицины из искусства в науку и создало отдельную науку, получившую хорошо известное сейчас название «Доказательная медицина».

Описание основных принципов проведения РКИ также не является целью данной статьи, отметим лишь главную их особенность: проведение рандомизации позволяет получить две (или больше) одинаковых по основным клиническим характеристикам группы больных, отличающихся только по факту приема изучаемого препарата. Современная доказательная медицина рассматривает РКИ как самую высокую степень доказательства . Уже говорилось о том, что РКИ могут опровергнуть многие, считающиеся очевидными, принципы лечения. Свежим примером такого РКИ является только что закончившееся исследование NORSTENT, в котором не удалось продемонстрировать никаких преимуществ стентов с лекарственным покрытием по сравнению с обычными стентами в отношении влияния на долгосрочный прогноз ишемической болезни сердца , хотя до этого преимущества современных стентов считались неоспоримыми.

Отмеченные выше характерные черты РКИ привели к тому, что в настоящее время при внедрении в клиническую практику новых лекарственных препаратов, принятии решения об их клинической регистрации и правил назначения, в первую очередь, за основу берутся результаты РКИ, выполненных с этими препаратами.

В современных клинических рекомендациях в течение многих лет используется так называемая рейтинговая система, позволяющая каждому клиническому решению присвоить класс рекомендаций с определенным уровнем доказанности (доказательности). РКИ в этой системе занимают самые высокие уровни - А или В в зависимости от количества проведенных РКИ и убедительности полученных в них данных С другой стороны, наблюдательным исследованиям и, в первую очередь, регистрам отведена более скромная роль. Следует отметить, что регистры в этой рейтинговой системе появились не сразу, а полученные в них результаты отнесены к низкому уровню доказательности - уровню С. В отличие от европейской и отечественной рейтинговой системы несколько лет назад при создании рекомендаций АСС/АНА (American College of Cardiology/American Heart Association) стала использоваться более высокая степень детализации системы доказательности, при этом статус регистров, качественно выполненных и проанализированных с использованием современных статистических методов и подходов, повысился до в уровня В (B-NR, NR - nonrandomized, нерандомизированные исследования).

Безусловно, РКИ не лишены определенных недостатков или ограничений, главным из которых считают высокую селективность больных, отбираемых для уча-

стия в них. Кроме того, РКИ имеют относительно небольшой срок наблюдения, которые многие считают недостаточным для полного выявления как положительных, так и отрицательных свойств препарата. Следует сразу же оговориться, что большинство приведенных далее в статье ограничений РКИ свойственны не столько РКИ как таковым, сколько отдельным РКИ и в значительной степени зависят от поставленной в РКИ цели, его протокола, критериев включения больных и методов оценки основных и побочных эффектов изучаемых лекарственных препаратов. В силу наличия таких ограничений в последнее время сформировалась тенденция противопоставления РКИ тем или иным видам наблюдательных исследований, лишенных, как считают некоторые авторы, ряда недостатков РКИ.

Как уже отмечалось, главным ограничением РКИ является селективность включаемых в них больных. Некоторые авторы утверждают, что такая строгость отбора больных в РКИ приводит к тому, что в них включаются «рафинированные» больные, с которыми врач редко сталкивается в реальной практике. Следует оговориться, что этот недостаток носит относительный характер. Безусловно, расширение критериев исключения из РКИ делает его результаты более предсказуемыми и лучше интерпретируемыми, и этот прием, к сожалению, все чаще используется в последнее время. Однако многие крупные РКИ (например, исследование ISIS-4, в которое были включены более 58000 больных с подозрением на острый инфаркт миокарда ), имели немного критериев исключения и, следовательно, их результаты применимы к намного более широкой популяции больных, чем результаты тех РКИ, где критерии исключения многочисленны. Главное, следует помнить один из основных принципов доказательной медицины: результаты конкретного РКИ применимы только к таким же больным, которые участвовали в нем . Перенесение результатов РКИ на более широкую популяцию больных (т.е. на больных, которые не включались в данное РКИ) является большой ошибкой.

Другой недостаток РКИ - ограниченные сроки наблюдения. Действительно, длительность некоторых РКИ невысока. Так, например, в исследовании MERIT-HF, в котором изучали эффект бета-адреноблокаторов на исходы тяжелой сердечной недостаточности, срок наблюдения за больными составил 1 год . Такой подход нередко объясняется желанием быстро получить результат в отношении конкретного лекарственного препарата. Однако есть РКИ, где срок наблюдения за больными значительно дольше. В качестве примера можно привести исследование ATLAS, в которое включались примерно такие же больные, как и в исследование MERIT-HF, но срок наблюдения за которыми составлял уже 39-58 мес .

Считается также, что РКИ не позволяют в полной мере выявить побочные действия лекарства, а некоторые по-

бочные действия могут быть выявлены только при постмаркетинговом изучении препарата. Однако это мнение является ошибочным . В качестве примера нередко приводят такой препарат, как церивастатин (из группы статинов). Безопасность церивастатина при РКИ не отличалась от безопасности других препаратов этой группы, но при широком клиническом применении было отмечено, что при приеме церивастатина значительно чаще, чем при приеме других статинов возникало такое потенциально смертельное осложнение как рабдомиолиз. Однако доказательная база этого препарата была крайне невелика, как оказалось, с ним было проведено всего 2 РКИ, в которые были включены лишь около 1000 больных, а сроки наблюдения были совсем небольшими.

Следует отметить, что далеко не все РКИ ставят задачу идентифицировать все побочные действия лекарства (хотя все побочные действия в РКИ строго фиксируются в соответствии с правилами GCP). Есть и противоположные примеры, когда в РКИ наряду с первичной конечной точкой эффективности включаются и так называемые конечные точки безопасности. Примерами могут служить крупные РКИ, которые проводились с новыми оральными антикоагулянтами .

Большинство специалистов по доказательной медицине считают, что специфические для лекарства нежелательные явления (НЯ) могут быть выявлены исключительно в РКИ при условии, что протоколы таких исследований ставят такую задачу . Это объясняется тем, что только в РКИ можно с высокой долей определенности судить о связи выявленного НЯ с принимаемым препаратом. В качестве примера можно привести те же исследования с новыми оральными антикоагулянтами.

Нельзя не упомянуть и об еще одном важном факторе, который необходимо учитывать, оценивая результаты РКИ и их практическую значимость: разные РКИ имеют очень разное качество. Это касается правильности выбора числа включенных больных, определения первичных и вторичных конечных точек, общего протокола исследования, выбора препарата сравнения и пр. Поэтому доказательная ценность разных РКИ может очень сильно отличаться, нередко явные методические погрешности конкретного РКИ приводят к тому, что выводы, сделанные исследователями, становятся малоубедительными .

В табл. 1 приведены основные отличия РКИ и наблюдательных исследований в плане возможности оценки эффективности лекарственного препарата.

Всегда ли необходимы рандомизированные контролируемые исследования для доказательства эффективности препарата?

Несмотря на очевидность того, что РКИ являются «золотым стандартом» доказательной медицины, далеко не всегда для доказательства эффекта препарата тре-

Table 1. Comparison of randomized controlled trials and observational studies to evaluate the effect of drugs Таблица 1. Сравнение РКИ и наблюдательных исследований для оценки эффекта лекарственных препаратов

Параметр Рандомизированные клинические исследования Наблюдательные исследования

Строгость протокола Вид экспериментального исследования. Рандомизация, как правило, позволяет свести к минимуму влияние вмешивающихся факторов (confounding factors) и вычленить эффект вмешательства (препарата) Высокое влияние вмешивающихся факторов далеко не всегда позволяет вычленить эффект препарата (даже после использования «псевдорандомизации»)

Представительность выборки Включаемые больные не всегда типичны для обычной клинической практики, однако это зависит от строгости критериев включения/исключения Выборка, как правило, значительно более представительна, однако это зависит от выбора когорты больных. Использование регистров повышает представительность выборки

Контроль приверженности лечению Высокий. Возможно использование прямых методов Невысокий, если не используются дополнительные методы (анкетирование)

Оценка результатов длительного лечения Ограничена сроками проведения РКИ, на, как правило, длительность лечения меньше, чем в наблюдательных исследованиях Длительность наблюдения в принципе ничем не ограничена. Необходим контроль за выбыванием больных (не всегда легко осуществить)

Оценка побочных действий Намного более точна из-за более тщательного наблюдения за больными и возможности установить связь с изучаемым препаратом. Не всегда позволяют выявить редкие побочные действия и побочные действия, проявляющиеся при длительном лечении Иногда позволяют выявить побочные действия, не проявившиеся в РКИ (из-за более длительного срока наблюдения и более широкого представленных больных с коморбидной патологий)

Оценка лекарственных взаимодействий Не всегда возможна из за строгих критериев сопутствующей терапии Предоставляют широкую возможность изучения, однако не всегда легко установить причинно-следственные отношения

Сложность проведения Высокая стоимость проведения. Требуют длительной подготовки. Относительно недороги. Позволяют быстро получить результат.

Оценка действия препарата в различных подгруппах Возможна, если планируется заранее Возможна, но результаты могут быть невалидными из-за влияния вмешивающихся факторов

буется их проведение . В первую очередь это касается препаратов, использующихся для лечения широко распространенных болезней, обладающих быстрым и отчетливым действием. Современной медицине известен целый ряд препаратов, с которыми никогда не проводились РКИ, но эффективность которых ни у кого не вызывает сомнения (относятся к классу рекомендаций I) . Одним из примеров является антибиотик пенициллин, применение которого в начале 40-х гг. позволило снизить крайне высокую летальность при долевой пневмонии более чем в 2 раза. В области кардиологии такие примеры практически отсутствуют, одним из немногих примеров в этой области является метод дефибрилляции, для доказательства эффективности которого никогда не ставился вопрос о необходимости проведения РКИ. Препараты же, использующиеся для профилактики (как первичной, так и вторичной) сердечно-сосудистых заболеваний, требуют длительного применения, их эффект не столь очевиден и далеко не всегда однозначен у всех больных. Доказать их эффективность можно, лишь сравнивая вероятности неблагоприятных событий в основной и контрольной группах, для чего проведение РКИ является необходимым. В качестве примера можно привести изучение оральных антикоагулянтов в профилактике мозгового инсульта у больных с фибрилляцией предсердий.

Допустимы ситуации, когда проведение РКИ в принципе невозможно по самым разнообразным причинам (табл. 2), в таких случаях не остается иного выхода, как обратиться к данным крупных регистров и пытаться оценить с их помощью реальную эффективность лекарства (в том числе и сравнительную). Примером такого подхода можно назвать попытку оценить современную роль бета-адреноблокаторов в лечении ИБС, особенно у пациентов, которые перенесли острый инфаркт миокарда. Актуальность такого подхода диктуется тем, что основные исследования, выполненные с бета-адрено-блокаторами, были проведены достаточно давно, когда не существовало ингибиторов АПФ, статинов, не использовался тромболизис и инвазивные методы ре-васкуляризации. Возникает естественный вопрос, влияют ли бета-адреноблокаторы в современных условиях на исходы болезни так же, как они влияли в РКИ, проведенных 30-40 лет тому назад. С научной точки зрения этот вопрос мог бы быть решен только с помощью проведения нового РКИ, однако это невозможно, в первую очередь по этическим соображениям.

Совершенствование методики проведения наблюдательных исследований

Современные наблюдательные исследования, в первую очередь, регистры пытаются в полной мере использовать их положительные свойства, прежде всего,

возможность включения огромного, соответствующего реальной клинической практике, практически ничем не ограниченного числа больных и практически столь же ничем не ограниченного срока их наблюдения. Ни то, ни другое, однако, не избавляет наблюдательные исследования от их главного недостатка - наличия так называемых смещающих факторов. В последнее время появился целый ряд методик (логистическая регрессия, шкала выравнивания предрасположенности к лечению, так называемая «propensity score matching» методика выделения больных, имеющих одинаковые показания к назначению того или иного препарата). Это позволяет внутри когорт больных, включенных в наблюдательные исследования, формировать группы, не различающиеся по базовым показателям, но отличающиеся по тому, был или не был назначен интересующий исследователей лекарственный препарат . Применение таких методов позволяет выполнить так называемую «псевдорандомизацию» и как бы имитировать РКИ. Это даже привело некоторых исследователей к выводу, что такого рода наблюдательные исследования смогут заменить РКИ, или, во всяком случае, уменьшить их роль в доказательной медицине.

Однако помимо определенного технического несовершенства все эти методики обладают одним и весьма существенным ограничением: никогда нет уверенности в том, что они смогли учесть все влияющие на исходы болезни факторы, и, соответственно, это не позволяет делать выводы, что достигнутый результат получен вследствие действия интересующего лекарственного препарата .

Можно ли вопросы, нерешенные в рандомизированных контролируемых исследованиях, решить в наблюдательных исследованиях?

Хорошим примером такой постановки вопроса в современной кардиологии является спор о том, какой из трех новых пероральных антикоагулянтов, появившихся в последнее время - дабигатран, ривароксабан или апиксабан (в последнее время к ним добавился четвертый препарат - эдоксабан) более эффективен и более безопасен. Каждый из этих препаратов был изучен в крупном РКИ в сравнении со стандартным антикоагулянтом варфарином. Каждый из этих препаратов доказал положительное влияние на вероятность возникновения первичной конечной точки, которая во всех этих РКИ была практически одинакова . Однако прямых сравнений между новыми пероральными антикоагулянтами в РКИ не проводилось (такие исследования вряд ли будут когда-либо проведены по чисто этическим соображениям). Поэтому ответить на вопрос, какой из 3 новых оральных антикоагулянтов более эффективен и безопасен с позиций доказательной медицины в принципе невозможно.

Предпринимаются попытки сделать это с помощью наблюдательных исследований, в основном, крупных регистров. Например, в одном из таких исследований утверждается, что дабигатран и апиксабан в наибольшей степени по сравнению с варфа-рином уменьшают риск смерти и развития кровотечений. С нашей точки зрения такие попытки заведомо обречены на неудачу из-за невозможности полностью учесть все так называемые вмешивающиеся факторы (табл. 1). Говоря более простым языком, можно сказать, что в реальной клинической практике каждый врач имеет свои предпочтения в выборе каждого из этих препаратов (наиболее трудно учитываемый фактор), режим их назначения согласно официальным инструкциям различается (частота приема, учет степени нарушения функции почек). Поэтому в наблюдательном исследовании крайне сложно получить полностью сопоставимые группы больных (даже с использованием специальных статистических подходов), различающиеся только по тому, какой из новых оральных антикоагулянтов был назначен. Соответственно, сравнение этих препаратов по влиянию на отдаленные исходы болезни в наблюдательном исследовании никогда не будет полностью корректным. Кстати, авторы подобных исследований, как правило, четко фиксируют эти факты, признавая ограничения таких анализов.

Какова роль наблюдательных исследований в настоящее время?

Прежде всего, необходимо ответить на вопрос, все ли наблюдательные исследования отвечают определенным стандартам качества (он существует и для них) . В первую очередь имеется в виду представительность включаемой в такие исследования выборки. В наибольшей степени представительность выборки могут обеспечить современные регистры, к проведению которых также предъявляются определенные требования, но их описание выходит за рамки данной публикации. Отметим лишь, что в последнее время появилась тенденция называть регистрами базы данных, все шире появляющиеся в самых различных областях медицины. В связи с этим следует подчеркнуть, что регистр и база данных - это не одно и то же. Под регистром понимают «организованную систему, которая использует наблюдательные методы исследования для сбора единообразных данных (клинических и др.) и которая служит предопределенной научной, клинической, или организационно-методической цели» . Поэтому, планируя, например, более детально изучить какой-либо препарат в рамках регистра, заранее планируют (в рамках реальной клинической практики) обеспечение контроля за его клиническим эффектом, безопасностью, приверженностью к его приему (для этого возможно использовать

Table 2: Situations when conducting observational study to evaluate the effect of the drug is possible / necessary in the absence of randomized controlled trials Таблица 2. Ситуации, когда проведение наблюдательного исследования для оценки действия препарата является возможным/необходимым в отсутствие результатов РКИ

Ситуация Пример Комментарий

Когда вновь созданный препарат клинически востребован и обладает выраженным, отчетливым и быстрым эффектом Применение пенициллина для лечения долевой пневмонии. Позволило снизить летальность в 2 и более раза Проведение в последующем РКИ представлялось нецелесообразным и неэтичным. Были необходимы наблюдательные исследования для оценки безопасности препарата

Когда РКИ провести в принципе невозможно Применение сердечно-сосудистых препаратов у беременных Потребность в информации об эффективности и безопасности очень высока. Необходимо оценить эффективность и безопасность в рамках наблюдательных исследований (регистров)

Когда результаты ранее проведенных РКИ устарели Применение бета-адреноблокаторов у больных, перенесших инфаркт миокарда Базовая терапия инфаркта миокарда за 30 лет значительно изменилась (тромболизис, ингибиторы АПФ, ангиопластика). Проведение новых РКИ с бета-адреноблокаторами неэтично. Выход: оценка действия бета-адреноблокаторов в современных условиях в рамках регистров

Когда возникает гипотеза о новых показаниях к применению уже зарегистрированного препарата и широко применяющегося препарата Применение урсодезоксихолевой кислоты для усиления действия статинов В исследовании РАКУРС проведена оценка с помощью метода propensity score. Результат требует подтверждения с помощью РКИ

специальные анкеты). Базы данных такой возможности не дают, приверженность к терапии в них обычно оценивается по выписанным рецептам, такой подход может создать картину приверженности, очень далекую от реальной.

Основные задачи современных регистров как наиболее совершенной формы наблюдательных исследований видятся в следующем. Во-первых, это получение так называемого «портрета» типичного больного с тем или иным заболеванием (или их сочетанием), т.е. основных характеристик больного, включая демографические, социально-экономические и клинические. Характеристики больных в разных странах и разных регионах одной и той же страны могут существенно отличаться. Сопоставляя «портрет» больного, полученный в том или ином регистре, с «портретом» больного, участвовавшего в конкретном РКИ, мы можем сделать заключение, насколько реальные больные соответствуют больным, участвовавшим в том или ином РКИ, и соответственно, сделать вывод о том, насколько результаты РКИ применимы к больным, включенным в регистр. Так, например, проанализировав доступные российские регистры, включавшие больных с фибрилляцией предсердий, был сделан вывод о том, что в среднем российские больные с фибрилляцией предсердий отличаются более тяжелым течением заболевания, чем пациенты, включенные в исследования по сравнению новых пероральных антикоагулянтов и варфарина . Наиболее близкими по характеристикам к российским больным оказались больные, включенные в исследование ROCKET-AF, где сравнивали варфарин с ри-вароксабаном.

Во-вторых, регистры дают неоценимую информацию, касающуюся приверженности к терапии. Это ка-

сается как приверженности врачей к соблюдению современных КР, так и приверженности больных к назначенному врачами лечению.

В-третьих, регистры позволяют отслеживать исходы заболевания, причем в течение неограниченно долгого времени. Естественно, существует возможность оценки влияния различных факторов на исходы болезни, в том числе и лекарственных препаратов, о чем говорилось выше. Однако при таком анализе возникает ряд проблем методического характера (зачастую непреодолимых), особенно когда делаются попытки оценить не роль какого-либо одного препарата, а сравнить несколько препаратов между собой.

Как уже обсуждалось ранее, в некоторых ситуациях проведение РКИ является невозможным, в таких случаях для оценки эффективности препарата приходится прибегать к регистрам. Хорошим примером такого анализа является попытка оценки роли бета-адрено-блокаторов для лечения ИБС в современных условиях . Bangalore S. С соавт в рамках регистра REACH провели псевдорандомизацию, смоделировали рандомизированное исследование и пришли к выводу, что роль бета-адреноблокаторов в современных условиях действительно стала менее значимой. Отметим, однако, что авторы современных клинических рекомендаций никак не отреагировали на результаты этого (и нескольких подобных ему) анализов, не сочтя их достаточно убедительными для пересмотра роли бета-ад-реноблокаторов при различных формах ИБС.

В-четвертых, регистры предоставляют возможность проведения так называемых фармакоэкономических исследований. Наряду с электронной документацией регистры становятся одним из важнейших источников информации для выполнения клинико-экономиче-

ских исследований, позволяющих не только оценить эффективность и безопасность тех или иных вмешательств, но также рассчитать затраты при их применении. Очевидно, что проведение подобных расчетов позволяет выработать рациональную тактику ведения больных с учетом экономических аспектов проводимого обследования и лечения.

Заключение

Подводя итог, отметим, что современные РКИ являются основой современной доказательной медицины, на сегодняшний день им нет альтернативы в плане оценки действия препарата. Отсутствие РКИ по какому-либо вопросу и подмена их данными наблюдательных исследований резко снижает степень дока-

занности того или иного факта, что отражается в клинических рекомендациях в виде более низкого уровня доказательств и класса рекомендаций.

Наблюдательные же исследования, при условии их проведения в соответствии с установленными правилами, играют огромную роль в оценке лекарства, однако эта роль принципиально отличается от роли РКИ.