И.Е.Никитский, С.В.Оболенский (кафедра анестезиологии и реаниматологии МАПО, С.-Петербург)

В 70-е годы было обнаружено, что изменяя физико-химические свойства обычного гепарина, можно значительно улучшить спектр его фармакологических эффектов, поскольку лишь приблизительно 1/3 молекулы гепарина обусловливает его антикоагулянтную активность. Во второй половине 80-х годов несколькими фармацевтическими фирмами были созданы различные препараты низкомолекулярных гепаринов (ардепарин, дальтепарин, надропарин, парнапарин, ревипарин, тинзапарин, цертопарин, эноксапарин). Для получения низкомолекулярных гепаринов используются методы химической или ферментативной деполимеризации обычного гепарина. Комерческие препараты низкомолекулярных гепаринов имеют молекулярную массу от 4000 до 6500 дальтон. От обычного гепарина низкомолекулярные гепарины (НМГ) отличаются меньшей способностью катализировать инактивацию тромбина (ф.IIa) по сравнению с инактивацией фактора Xa. У обычного гепарина отношение активности против факторов Xa и IIa составляет 1:1, у коммерческих препаратов НМГ это отношение колеблется от 2:1 до 4:1. Натриевые соли гепаринов после подкожного введенияреже вызывают развитие подкожных гематом, чем кальциевые соли.

Биологическая активность гепаринов зависит от длины их молекул: высокомолекулярные фракции гепарина в одинаковой степени тормозят активность как тромбина, так и ф.Xa, низкомолекулярные фракции(молекулярная масса меньше 5400 дальтон) обладают лишь анти-ф.Xa-активностью.

Установлено, что антитромботическое действие АТ-III зависит от его способности тормозить активность ф.Xa, чем от способности тормозить активность тромбина. Поэтому и антикоагулянтное действие низко-и высокомолекулярных фракций гепарина теоретически должно быть одинаковым, если они в одинаковой мере катализируют инактивацию ф.Xa антитромбином-III. Низкомолекулярные фракции гепарина обладают высокой антикоагулянтной активностью, несмотря на то, что не увеличивают АЧТВ, которое обычно используют для оценки биологической активности препаратов обычного гепарина. Однако использование НМГ связано с невысоким, но статистически значимым увеличением кровоточивости.

Эноксапарин (Clexane,Lovenox) представляет собой низкомолекулярный гепарин, разработанный Отделом Исследований и Внедрений фирмы Rhone Poulenc Rorer. Препарат производится путем контролируемой деполимеризации бензилового эфира гепарина и содержит короткие мукополисахаридные цепи со средней молекулярной массой 4500 дальтон. Эноксапарин был разработан с целью максимизировать антитромботическое действие так, чтобы риск развития кровотечений был сведен к минимуму. Эноксапарин в два раза эффективнее гепарина и в три раза эффективнее Декстрана 70 при снижении частоты тромбоза глубоких вен нижних конечностей в случаях повышенного риска, обладает высоким сродством к АТ-III и имеет двойственный механизм действия на каскад свертывания крови. Так же как и гепарин эноксапарин ингибирует тромбин, но он еще и действует на протромбиназу (ф.Xa, ф.V, кальций и фосфолипид). Эноксапарин незначительно действует на функциональную активность тромбоцитов, что имеет клиническое значение, т.к. считается,что взаимодействие гепарина с тромбоцитами вносит вклад в побочные эффекты, связанные с кровотечениями и тромбозами. Существует предположение, что антитромботическая активность гепаринов связана с ингибированием ф.Xa, а геморрагическая активность обусловлена действием на ф.IIa.

Эноксапарин состоит из смеси небольших мукополисахаридных фрагментов и имеет молекулярную массу 45000 дальтон.

Процесс производства и источник гепарина играют определенную роль в свойствах НМГ, оказывает влияние на безопасность применения гепариновых производных (например, гепарин из быка чаще вызывает тромбоцитопению). Эноксапарин получают из гепаринаслизистой оболочки кишечника свиньи. Он разработан в виде натриевой соли, ибо в этой форме наиболее высока адсорбция после подкожной инъекции, наиболее низки различия в индивидуальной чувствительности. Эноксапарин содержит 31,2% коротких цепей с молекулярной массой менее 2500 дальтон.

Биологические свойства эноксапарина

Эноксапарин обладает сходной с гепарином активностью при ингибировании ф.Xa, но его активность ингибировать ф.IIa снижена. Эноксапарин ингибирует протромбиназный комплекс, блокируя образование тромбина, и на прямую ингибирует тромбин. Эноксапарин практически не оказывает заметного действия на функции тромбоцитов, слабее связывается с эндотелиальными клетками, что обусловливает снижение геморрагического действия и улучшает биодоступность по сравнению с гепарином.

Было показано, что 1мг эноксапарина обладает такой же анти-Xa активностью, что и 0,67мг нефракционированного (НГ). После подкожной инъекции эноксапарина практически вся анти-Xa активность доступна больному, в то время как при подкожной инъекции НГ всего лишь 1/3 анти-Xa активности действует эффективно. Анти-IIa активность 1мг эноксапарина равна активности 0,16мг НГ. Такое действие эноксапарина на тромбин связано с более слабо выраженным эффектом на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Антикоагулянтная активность 1мг эноксапарина приблизительно эквивалентна действию 0,107мг НГ при действии по внутреннему пути свертывания.

Когда процесс свертывания запускается по внешнему пути, основное действие гепарина связано с блокированием каталитической активности тромбина. Эноксапарин не только ингибирует активность тромбина, но также предотвращает образование новых молекул тромбина. Короткие цепи эноксапарина напрямую не влияют на тромбин, а лишь ингибируют протромбиназный комплекс.

Международный стандарт эноксапарина, используемый для определения биологической активности при производстве таков:

1мг эноксапарина содержит 100МЕ ингибитора ф.Xa, 27МЕ ингибитора ф.IIa, 32МЕ ингибитора свертывания.

Было установлено, что НГ индуцирует агрегацию тромбоцитов в концентрациях от 0,25 до 100мкг/мл, а эноксапарин не вызывает агрегацию тромбоцитов в концентрациях ниже 2,5мкг/мл, что обусловливает более низкую тромбоцитопению, приводящую к тромбозам и кровотечениям.

НГ в концентрациях, которые практически полностью ингибируют образование тромбина в бедной тромбоцитами плазме, вызывает всего лишь запаздывание образования тромбина в богатой тромбоцитами плазме, не оказывая заметного влияния на количество образовавшегося тромбина. Это можно объяснить высвобождением из активированных тромбоцитов тромбоцитарного фактора 4 (ТФ4), который ингибирует гепарин. Эноксапарин не только вызывает запаздывание, но и ингибирует образование тромбина в богатой тромбоцитами плазме, что предполагает меньшую подверженность эноксапарина действию ТФ4. Короткие цепи эноксапарина связываются с ТФ4 и нейтрализуют его. Длинные цепи ингибируют тромбин. Эноксапарин ингибирует протромбиназный комплекс (в состав которого входит ф.Xa), ингибирует образование тромбина, а также напрямую инактивирует тромбин. Ингибирование протромбиназной активности под действием эноксапарина отличается от анти-Xa активности, которая заключается просто в действии соединения на изолированный фактор, а не на целостную картину in vivo (Hemker, 1987).

Эноксапарин слабее связывается с эндотелиальными клетками человека, слабее ингибирует их.

Он не влияет на агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ, адреналином, коллагеном и арахидоновой кислотой (Валенга, 1985).

Ингибитор пути тканевого фактора (ИПТФ) является фактором свертывания по внешнему пути, который активно исследуется в последние пять лет. ИПТФ возможно действует на путь тканевого фактора в две стадии: вначале он связывает и инактивирует ф.Xa, а затем связывает и ингибирует комплекс ТФ-ТФ/ф.VIIIa с образованием четвертичного ингибиторного комплекса ТФ-ф.VIIIa/ИПТФ-ф.Xa. Показано, что эноксапарин, также как и гепарин, быстро индуцирует высвобождение ИПТФ после внутривенного и подкожного введения (Drugs, 1992).

Экспериментальная фармакология препарата

На приматах было установлено, что анти-Xa активность в плазме выше и более стабильна после подкожной инъекции 1 мг/кг эноксапарина по сравнению с введением 1 мг/кг нефракционированного гепарина. Через 12 и 24 часа после инъекции анти-Xa активность обнаруживается в плазме, чего не отмечается при введении гепарина. На приматах было показано, что подкожное введение трех различных доз эноксапарина (50, 100 и 200 МЕ анти-Xa/кг) приводит к проявлению дозозависимых активностей анти-Xa и анти-IIa; при этом анти-Xa активность была выше, чем анти-IIa активность.

На кроликах было показано, что внутривенные инъекции одинаковых доз нефракционированного гепарина и эноксапарина приводят к одинаковым уровням анти-Xa активностив плазме; однако эноксапарин индуцировал более низкую анти-IIa активность.

При подкожном введении собакам 2,5 мг/кг эноксапарин оказывал такое же антитромботическое действие, что и подкожное введение 10 мг/кг гепарина. Введение 1 мг/кг эноксапарина в течение 24 часов сопровождалось более выраженным и длительным антитромботическим действием, чем таже весовая доза гепарина. Однако при в/в введении в той же экспериментальной модели величина ЭД50 для эноксапарина была выше, чем для гепарина (45 мкг/кг против 30 мкг/кг).

Антитромботическая активность эноксапарина изучалась в экспериментах по экстракорпоральному кровообращению у овец. При этом эноксапарин и гепарин обладают одинаковой эффективностью в предотвращении свертывания в экстракорпоральных условиях.

Фармакокинетика эноксапарина

Не существует простого прямого метода оценки уровня гепарина или эноксапарина в крови. Фармакокинетика эноксапарина была исследована по его действию на факторы свертывания (ф.Xa или ф.IIa) или по общим коагуляционным тестам (АЧТВ). Биодоступность эноксапарина более 90%, а обычного гепарина составляет 15-30%. При подкожной инъекции эноксапарина время его полувыведения в 2-3 раза выше по сравнению с той же дозой гепарина, и время его жизни в кровотоке больше(Доэс и др., 1985).

После подкожной инъекции эноксапарина у человека анти-Xa активность максимальна через 3-4 часа, величина пика активности зависит от дозы препарата. Исследование индивидуальных вариаций в кинетике эноксапарина показало высокую стабильность биодоступности препарата при полном отсутствии индивидуальных колебаний, в то время как биодоступность гепарина индивидуальна и значительно варьирует. Фрагменты эноксапарина, обладающие анти-Xa активностью, не проходят через стенку сосуда.

Время полувыведения анти-Xa активности эноксапарина составляет 4 часа и не зависит от дозы. Время полувыведения анти-Xa активности гепарина при в/в инъекции около 1 часа и зависит от дозы. Время полувыведения анти-IIa активности у эноксапарина около 2-х часов, что приводит к возрастанию с течением времени соотношения анти-Xa/анти-IIa после инъекции.

In vivo и in vitro было показано, что при связывании гепарина и его фрагментов с эндотелием сосудов происходит нейтрализация анти-Xa и анти-IIa активности. Чем выше молекулярная масса, тем выше связывание с эндотелием сосудов.

На основании исследования действия эноксапарина на уровне протеина С и тканевого активатора плазминогена (ТАП) с целью определения профибринолитического действия НМГ выявлено, что в случае в/в введения препарат не влияет на уровень протеина С, но отмечалось значительное увеличение ТАП у тех пациентов, которым вводили дозы выше 7500 анти-Xa единиц активности (около 60-80 мг эноксапарина). Активность ТАП была максимальна через 3 часа и постепенно возвращалась к норме в течение 24 часов. В случае подкожного введения препарат не влиял на протеин С или ТАП в течение первых 24 часов. При продолжении инъекций происходило увеличение ТАП, а уровень протеина С оставался неизменным (Waleng et al., 1994). Эти данные указывают на то, что эноксапарин способен облегчать механизм эндотелиального высвобождения, что приводит к значительному увеличению в кровотоке ТАП, который вносит определенный вкладв антитромботическое действие препарата.

Гепарин и эноксапарин обладают одинаковым ингибирующим действием на образование тромбина в обедненной тромбоцитами плазме. В отличие от этого, подкожное применение эноксапарина в дозе 1 мг/кг заметно ингибировало активацию протромбина при свертывании цельной крови, что не отмечалось при применении подкожно обычного гепарина. Это говорит о том, что гепарин подвергается действию тромбоцитарного компонента, которым может являться ТФ4 (Bar et al., 1996).

Эноксапарин в практике

У больных с высоким риском развития тромбоза и тромбоэмболии подкожные инъекции эноксапарина до операции с дальнейшим продолжением лечения до полной отмены постельного режима или по состоянию гемостаза позволяют обеспечить профилактику этих осложнений. После хирургических вмешательств в оптимальной подкожной дозе 20 или 40 мг один раз в день, начиная за 2 часа до операции, эноксапарин был так же эффективен, как подкожный гепарин в дозе 5000 МЕ два или три раза в день.

В исследовании (Sugex., 1985) эноксапарин в дозах 60, 40, 20 мг сравнивали с подкожным введением гепарина в дозе 5000 МЕ три раза в день, с первой инъекцией за 2 часа до операции и пришли к заключению, что введение 40 мг один раз в день характеризуется наиболее высоким соотношением эффективность/безопасность при профилактике тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей. Имеется заключение, что п/к введение 40 мг так же эффективно, как и п/к введение по 20 мг два раза в день (Barsotti., 1994). Частота встречаемости кровотеченийсоставляла в группе, где вводили 20 мг, 1,3%, а в группе с 40 мг - 2%. Раневые гематомы развились у 1,3% и 1,4% больных, соответственно (Sugex.,1985).

В ходе исследования (Farkas et al., 1993) было показано, что эноксапарин п/к 20 мг перед операцией и 40 мг в день после операции обеспечивают такую же безопасность и эффективность, как и нефракционированный гепарин в дозе 5000 - 7500 МЕ два раза в день после операции при профилактике ТГВ после реконструктивной сосудистой хирургии.

При гемодиализе больные подвергаются двум видам риска - возможно свертывание крови в гемодиализном кровообращении, и увеличение геморрагического риска в связи с использованием антикоагулянтов. В дозе 1 мг/кг в виде болюсного введения в/в перед операцией обеспечивает наилучшее соотношение эффективности/безопасности. У пациентов с высоким риском кровотечений в дозах 0,5-0,75 мг/кг эноксапарин наиболее эффективен и лучше всего переносится в отличие от гепарина, в случае применения которого требуется начальная в/в болюсная инъекция с последующей инфузией в течение всего гемодиализа (Brikel., 1995).

В проведенном исследование (Ruzol et al., 1994) с целью определения оптимальной эффективной дозы эноксапарина в начале сеанса болюсно вводили дозы 0,75, 1,0, 1,25 мг/кг. Каждый сеанс длился 4 часа. Антитромботическая эффективность эноксапарина была высока, все сеансы были проведены в течение 4-х часов без коагуляции в аппарате и не требовали повторной инъекции эноксапарина. Количество и размеры фибриновых колец и отложений в диализной системе снижалось с увеличением дозы, особенно между первым и четвертым часом при дозе 0,75 мг/кг. Геморрагические осложнения отсутствовали во время и после сеанса диализа. Время компрессии участков пункции варьировало от 4,3 до 6 минут в трех группах. Оценка АЧТВ показала отсутствие остаточной пониженной свертываемости при дозах 0,75 или 1 мг/кг. Однако, у 50% больных, получавших 1,25 мг/кг, АЧТВ было умеренно повышено.

Анти-Xa активность статистически значимо повышалась с увеличением дозы по данным, полученным на 4-й час: 0,75 мг/кг - 5,2 мкг/мл; 1 мг/кг - 6,8 мкг/мл; 1,25 мг/кг - 8,7 мкг/мл. Аналогичные данные были получены для анти-IIa активности в течение четвертого часа: 0,75 мг/кг - 4,0 мкг/мл; 1 мг/кг - 5,6 мкг/мл; 1,25 мг/кг - 7,8 мкг/мл. Соотношение доза-ответ было линейно для этих параметров биологической активности. Лучшее соотношение безопасности/активности достигается при дозе 1 мг/кг (Buffort, Ruzol, Denilet., 1994).

Применение эноксапарина при продленной гемофильтрации в течение 15 и 60 дней непрерывных инъекций эноксапаринав дозах 0,4 - 0,6 мг/кг/день позволило провести эффективную гемофильтрацию без геморрагических осложнений (Lorencyni., 1992).

По ряду статей об использовании эноксапарина при операциях экстракорпоральной гемокоррекции можно заключить, что он хорошо переносится даже у больных с повышенным геморрагическим риском. Рекомендуемая доза составляет 1 мг/кг, в случае повышенного геморрагического риска 0,5 - 0,75 мг/кг вводится в кровоток болюсно перед операцией с рассчетом на 4 часа и затем? часть дозы каждый час, в течение которого продолжается сеанс (Ruzol, Gyrnuar., 1994). Полная коагуляция в аппарате возникала в 0,6% случаев, а геморрагии в 0,2% случаев.

В ходе исследования по применению эноксапарина в высоких дозах (1 до 2,2 мг/кг/день за две подкожные инъекции) при лечении тромбоэмболии легочной артерии и ТГВ нижних конечностей (Ganvje., 1992) был сделан вывод, что в дозе 2 мг/кг/сутки подкожно эноксапарин без подбора дозы или лабораторных исследований эффективен и безопасен для лечения диагностированого тромбоза.

Группой исследователей TYPENOX проводилось сравнение фиксированной подкожной дозы эноксапарина со специально подобранной внутривенной дозировкой нефракционированного гепарина, применяемого в виде постоянной в/в инфузии в течение 10 дней при лечении 134 больных с тромбозом проксимальных вен. Больные в группе гепарина (n = 67) получали постоянную инфузию 500 МЕ/кг/24 часа натриевой соли гепарина, чтобы удерживать АЧТВ в пределах от 1,5 до 2,5 раз выше нормы. Больные в группе эноксапарина (n = 67) получали 1 мг/кг эноксапарина подкожно каждые 12 часов. Значительный или умеренный лизис ТГВ имел место у 60% больных в группе эноксапарина и лишь у 31% больных в группе нефракционированного гепарина. Лучший клинический эффект эноксапарина не сопровождался увеличением числа обширных кровотечений. Малые же кровотечения (петехиальные) наблюдались при применении эноксапарина чаще, чем при лечении гепарином. Адекватное и длительное антикоагулянтное воздействие можно получить путем двухкратных подкожных введений эноксапарина в дозах, адаптированных к весу пациента (1 мг/кг два раза в сутки через 12 часов). Доказано, что через несколько часов после прекращения инфузии гепарина, когда сохраняется действие повреждающего фактора, происходит реактивация тромботического процесса в зоне повреждения (Cohen M., Demers C., Gurfinkel EP., 1997).

В дозах, используемых для профилактики венозных тромбозов, эноксапарин практически не влияет на время кровотечения, ВСК, АПТВ, не оказывает влияние на агрегацию тромбоцитов. Препарат в незначительной степени метаболизируется в печени, выводится преимущественно с мочой в неизменном виде. Пик анти-Xa активности препарата в плазме крови достигается через 3-5 часов и определяется при подкожном введении в течение 24 часов после однократной инъекции. Период полувыведения около 4 часов, но у пожилых лиц и пациентов с почечной недостаточностью может увеличиваться до 5-7 часов. При проведении гемодиализа элиминация эноксапарина не изменяется. При назначении НМГ возможно развитие иммунно-аллергической тромбоцитопении, которая может проявиться между 5 и 21 днем лечения. При снижении количества тромбоцитов на 30-50% от исходной величены следут прекратить лечение эноксапарином. Эноксапарин должен назначаться с осторожностью в случаях с потенциальным риском развития кровотечений, гипокоагуляции, больным с тяжелыми заболеваниями печени.

В первые дни лечения эноксапарином может появиться умеренная транзиторная асимптоматическая тромбоцитопения. Возможно асимптоматическое и обратимое увеличение числа тромбоцитов, повышение уровня печеночных трансаминаз.

При передозировке при внутривенном, подкожном, экстракорпоральномвведении возможны геморрагические осложнения. Однако даже при высоких дозах протамина не нейтрализуется полностью анти-Xa активность (максимально на 60%). При гемодиализе эноксапарин вводится первоначально в дозе 1 мг/кг при 4-х часовой процедуре. Для больных с высоким риском кровотечения доза уменьшается до 0,5-0,75 мг/кг. При признаках отложения фибрина и угрозе тромбоза системы, при более длительной процедуре можно вводить дополнительно 0,5-1 мг/кг. Эноксапарин должен применяться под тщательным клиническим и лабораторным контролем (E. Young et al. Thombosis and Haemostasis, 1993).

Особенности практического применения эноксапарина

Низкомолекулярные гепарины не следует менять один на другой, учитывая различия их процесса производства, молекулярной массы, специфической анти-Xa активности, единиц и дозировок.

Описаны редкие случаи гематомы спинного мозга при использовании эноксапарина на фоне спинальной / эпидуральной анестезии с развитием стойкого или необратимого паралича. Риск этого осложнения выше при использовании эпидуральных катетеров после операции.

Эноксапарин нельзя вводить внутримышечно.

Риск тромбоцитопении, вызванной гепарином, может сохраняться в течение нескольких лет. Назначение эноксапарина в таких случаях следует делать с осторожностью.

Эноксапарин следует использовать с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском кровотечения, в сочетании с салицилатами, нестероидными противовоспалительными препаратами, глюкокортикоидами, тромболитиками, декстранами.

Обычная продолжительность лечения составляет 5-10 дней, в ортопедии доказана эффективность терапии эноксапарином в дозе 0,5 мг/кг один раз в день в течение трех недель. При лечении тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии эноксапарин вводят подкожно в дозе 1,5 мг/кг массы тела один раз в день или 1 мг/кг два раза в день. Терапию проводят до тех пор, пока не будет достигнут достаточный антикоагулянтный эффект.

Сравнение эноксапарина с обычным гепарином у хирургических больных

В многоцентровом исследовании “Генокс” принимали участие 892 пациента, подвергавшихся абдоминальным, гинекологическим, урологическим и торакальным операциям. Онкологические заболевания отмечались у 30% больных. Эноксапсрин назначался в дозах 60, 40 и 20 мг один раз в день. Первая инъекция вводилась за 2 часа до операции. Сравнение проводилось с нефракционированным гепарином в дозе 5000 МЕ, который вводился подкожно до операции за 2 часа и затем каждые 8 часов в течение последующих 7 дней. Испытания проводились с целью установления максимального соотношения эффективности и риска, для определения частоты геморрагических осложнений в каждой группе.

При всех исследованиях, при любых дозировках эноксапарина АЧТВи число клеток крови не различалось в разных группах, за исключением числа эритроцитов в группе, получавших эноксапарин по 60 мг подкожно. Анти-Xa активность после операции составляла 5,1-7,0, 3-4,2, 1,3-2,0 мкг/мл плазмы больных, получавших лечение 60, 40 и 20 мг эноксапарина, соответственно. В противоположность этому активность в плазме больных, получавших обычный гепарин, была ниже 0,2 мкг/мл. Отмечено, что эноксапарин оказался высокоэффективным при урологических операциях. Число раневых гематом статистически значимо не различалось в группах НФГ и НМГ, но при увеличении дозы эноксапарина, количество их увеличивалось. В одной из клиник раневые гематомы развились у 33% больных, получавших эноксапарин в дозах 40-60 мг.

Установлено, что оптимальная дозировка эноксапарина в общей хирургии составляет 20 или 40 мг, а эноксапарин в дозе 20 мг так же эффективен, как и нефракционированный гепарин в дозе 5000 МЕ три раза в день. У больных, которые получали эноксапарин, анти-Xa амидолитическая активность в плазме была значительно выше, чем в группе обычного гепарина.

В группе больных, получавших 60 мг эноксапарина, отмечались случаи системных геморрагических осложнений, что потребовало отмены дальнейшего лечения эноксапарином (Samama M., Combe S., 1988).

Лариса Ивановна Мальцева - главный акушер-гинеколог ПФО, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, профессор

Существует целый ряд заболеваний, результаты лечения которых трудно предсказуемы. Невынашивание беременности относится именно к таким заболеваниям, однако, непредсказуемость результатов лечения в случае этой патологии имеет особое драматическое значение.

Об эффективности применения низкомолекулярных гепаринов (НМГ) при невынашивании беременности мы беседуем с главным акушером-гинекологом ПФО, заведующей кафедрой акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, профессором Ларисой Ивановной Мальцевой .

— Что такое низкомолекулярные гепарины?

— Гепарин является основным препаратом прямого антикоагулянтного или антитромботического действия. Его эффекты опосредуются несколькими протеинами плазмы: антитромбином III, гепариновым кофактором II, TFPI (ингибитор внешнего пути свертывания). Обычный (нефракционированный) гепарин (НГ) является высокомолекулярным соединением, его молекулярная масса - 15-20 тысяч Да, при этом биодоступность составляет всего 30%. Это определено гетерогенностью структуры, способностью связываться с различными белками и клетками-макрофагами, клетками эндотелия и др. Кроме того, нефракционированнный гепарин подвержен влиянию антигепаринового фактора тромбоцитов, образуя с ним специфический комплекс, который может вызвать гепариновую иммунную тромбоцитопению и тромбоз. Большие дозы гепарина снижают уровень антитромбина III, что может вызвать гиперкоагуляцию и также стать причиной тромбоза. Таким образом, наряду с множеством плюсов обычный гепарин обладает рядом нежелательных эффектов, которых лишен низкомолекулярный гепарин (НМГ). НМГ имеет молекулярную массу в 3-4 раза меньшую, чем нефракционированный гепарин и 100% биодоступность, благодаря чему препараты этой группы дольше циркулируют в крови, обеспечивают продолжительный противотромботический эффект в значительно меньших суточных дозах. Изменение структуры молекулы гепарина, то есть уменьшение молекулярной массы почти в три раза, повлекло за собой изменения в фармакодинамике и фармакокинетике препарата. Одно из важнейших качественных отличий НМГ от НГ - способность существенно не удлинять такие показатели как АЧТВ и ТВ, что связано преимущественно с воздействием на фактор Ха (а не на антитромбин III) и ингибицией внешнего пути свертывания. Меньшая зависимость НМГ от активности антитромбина III позволяет применять препараты НМГ у больных с дефицитом этого фактора. НМГ не вызывают гипокоагуляции и практически не требуют лабораторного контроля при своем использовании. В последнее время активно изучается способность НМГ блокировать системный воспалительный ответ, который является основой таких состояний в акушерстве, как преэклампсия, сепсис, антифосфолипидный синдром, невынашивание беременности. При невынашивании беременности препараты НМГ используются очень широко.

— С чем это связано?

— Дело в том, что более чем в 50% случаев, по некоторым данным, причиной невынашивания беременности являются различные формы тромбофилий, среди которых доминирует антифосфолипидный синдром (АФС). Его роль в невынашивании и недонашивании беременности доказана, и этот очевидный факт уже широко известен в акушерском сообществе. Основным средством лечения являются препараты НМГ. Другие причины невынашивани: острые и хронические инфекционные заболевания, генетические факторы, эндокринная патология, аномалии развития половых органов - имеют меньший удельный вес (особенно при привычном невынашивании), чем тромбофилии.

— Есть ли противопоказания к применению низкомолекулярных гепаринов?

В России зарегистрированы несколько препаратов НМГ, применяемых в акушерстве: надропарин, эноксипарин, дельтапарин. Противопоказанием для их применения являются наследственные или приобретенные тромбоцитопении и/или тромбоцитопатии, дефекты плазменного звена гемостаза - болезнь Виллебранда, носительство гемофилии А или В, редкие геморрагические дефекты (дефицит фактора V, V и VIII, VII, X, XI, XIII, II). Заподозрить патологию гемостаза можно при анализе анамнеза женщины: кровотечения после родов/абортов меноррагии, носовые, десневые кровотечения, при операциях, в т.ч. минимальных (тонзилэктомия, экстракция зуба и др.). Противопоказаны НМГ при кровотечении любого происхождения, высоком артериальном давлении, патологии печени с коагулопатией. В акушерском и гинекологическом отделениях РКБ № 2 широко применяются препараты НМГ для лечения невынашивания беременности и другой патологии, связанной с риском тромботических осложнений.

— Какие исследования в этом направлении ведутся на кафедре?

— Сфера научных интересов кафедры связана с оптимизацией лечения привычного невынашивания беременности, преждевременных родов и плацентарной недостаточности. Нами было установлено, что АФС часто сочетается с хроническими воспалительными заболеваниями половых органов: хроническим эндометритом, цервицитом, кольпитом. Антифосфолипидные антитела поддерживают воспалительный процесс, усиливая аутоиммунный компонент воспаления и не всегда НМГ могут снизить уровень воспалительного ответа. Отсюда, по нашему мнению, неэффективность лечения невынашивания в ряде случаев при доказанном АФС. Включение в комплекс лечения натурального прогестерона и аспирина в небольших дозах, а также обоснованной терапии иммуноглобулинами для внутривенного введения достоверно снижает уровень провоспалительных цитокинов, продуктов деградации фибрина, повышая эффективность лечения. Кроме того, различные препараты обладают неодинаковой противовоспалительной активностью. Исследования продолжаются.

Таким образом, созданные в 1995 году НМГ оказались практически незаменимыми препаратами при определенной патологии в акушерстве и гинекологии. Альтернативные методы лечения АФС при невынашивании беременности в виде плазмафереза, больших доз имунноглобулина для внутривенного введения, аспирина значительно уступают НМГ как по эффективности, так и по безопасности. Вместе с тем врач должен четко представлять себе, что применение НМГ требует навыков и четких знаний.

Гульнара Абдукаева

Состав и форма выпуска

в блистере 2 шприца одноразовых по 0,3 мл; в коробке картонной 1 или 5 блистеров.

в блистере 2 шприца одноразовых по 0,4 мл; в коробке картонной 1 или 5 блистеров.

в блистере 2 шприца одноразовых по 0,6 мл; в коробке картонной 1 или 5 блистеров.

в блистере 2 шприца одноразовых по 1 мл; в коробке картонной 1 или 5 блистеров.

Описание лекарственной формы

Прозрачный, слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый раствор.

Характеристика

Низкомолекулярный гепарин (НМГ).

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Надропарин кальция характеризуется более высокой анти-Ха факторной по сравнению с анти-IIа факторной или антитромботической активностью. Отношение между двумя активностями для надропарина находится в пределах 2,5-4.

В профилактических дозах надропарин не вызывает выраженного снижения активированного частичного тромбинового времени (АЧТВ ) .

При курсовом лечении в период максимальной активности АЧТВ может быть удлинено до значения, в 1,4 раза превышающее стандартное. Такая пролонгация отражает остаточный антитромботический эффект надропарина кальция.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства определяются на основе изменения анти-Ха факторной активности плазмы. После п/к введения почти 100% препарата быстро всасывается. C max в плазме достигается между 3 и 4 ч, если надропарин кальция применяют в режиме 2 инъекции в сутки. При применении надропарина кальция в режиме 1 инъекция в сутки C max достигается между 4 и 6 ч после введения. Метаболизм происходит в основном в печени (десульфатирование, деполимеризация). После п/к введения T 1/2 анти-Ха факторной активности низкомолекулярных гепаринов выше, чем в случае нефракционированных гепаринов и составляет 3-4 ч.

Что касается анти-IIа факторной активности, при применении низкомолекулярных гепаринов она исчезает из плазмы быстрее, чем анти-Ха факторная активность.

Выведение происходит прежде всего почками, в исходной или малоизмененной форме.

Группы риска

У пожилых больных, поскольку функция почек физиологически снижена, элиминация замедляется. Это не влияет на дозы и режим введения препарата с профилактической целью до тех пор, пока функция почек этих больных остается в приемлемых пределах, т.е. нарушена незначительно.

До начала лечения НМГ следует систематически проводить оценку почечной функции пожилых больных в возрасте старше 75 лет, используя формулу Кокрофта.

Слабая до умеренной почечная недостаточность (Cl >30 мл/мин): в некоторых случаях может быть полезным контролировать уровень анти-Ха факторной активности в крови для исключения возможности передозировки при курсовом применении препарата.

Гемодиализ: низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную линию петли диализа в достаточно высоких дозах, для того чтобы предотвратить свертывание крови в петле. В принципе, фармакокинетические параметры не изменяются, за исключением случая передозировки, когда прохождение препарата в системное кровообращение может вести к повышению анти-Ха факторной активности, связанному с конечной фазой почечной недостаточности.

Показания препарата Фраксипарин

Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах, свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации, тромбоэмболических осложнений у больных с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной и/или сердечной недостаточности в условиях отделения интенсивной терапии).

Лечение тромбоэмболий, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Противопоказания

Повышенная чувствительность (в т.ч. тромбоцитопения) к Фраксипарину или другим НМГ и/или гепарину в анамнезе; признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза, за исключением синдрома ДВС , не вызванного гепарином; органические поражения органов со склонностью к кровоточивости (например, острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки); травмы или оперативные вмешательства на ЦНС; септический эндокардит.

Применение при беременности и кормлении грудью

Опыты на животных не показали тератогенного эффекта надропарина кальция, тем не менее в I триместре беременности предпочтительно избегать назначения Фраксипарина как в профилактической дозе, так и в форме курсового лечения.

В течение II и III триместров беременности Фраксипарин может быть использован только в соответствии с рекомендациями врача для профилактики венозного тромбоза (при сопоставлении пользы для матери с риском для плода). Курсовое лечение в этот период не применяют.

Если стоит вопрос о применении эпидуральной анестезии, рекомендуется, насколько это возможно, приостановить профилактическое лечение гепарином, по крайней мере, за 12 ч до анестезии.

Поскольку всасывание препарата в ЖКТ у новорожденных в принципе маловероятно, лечение Фраксипарином кормящих матерей не противопоказано.

Побочные действия

Наиболее частый побочный эффект — образование подкожной гематомы в месте инъекции. В некоторых случаях наблюдается появление плотных узелков, не означающих инкапсулирование гепарина, которые исчезают через несколько дней.

Большие дозы Фраксипарина могут провоцировать кровотечения различных локализаций и легкую тромбоцитопению (тип I), которая обычно исчезает в процессе дальнейшей терапии. Возможно временное умеренное повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ).

Некроз кожи и аллергические реакции возникают редко. Сообщалось о нескольких случаях анафилактических реакций и иммунной тромбоцитопении (тип II), сочетающейся с артериальным и/или венозным тромбозом или тромбоэмболией.

Взаимодействие

Развитие гиперкалиемии может зависеть от одновременного присутствия нескольких факторов риска. Лекарственные препараты, вызывающие гиперкалиемию: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ , блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВС , гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм. Опасность развития гиперкалиемии повышается при комбинации вышеупомянутых средств с Фраксипарином.

Совместное применение Фраксипарина с такими препаратами, влияющими на гемостаз, как ацетилсалициловая кислота, НПВС , антагонисты витамина К, фибринолитики и декстран, приводит к взаимному усилению эффекта.

Кроме того, следует принимать во внимание, что ингибиторы агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в качестве анальгетического и жаропонижающего ЛС , т.е. в дозе свыше 500 мг): НПВС , абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах (50-300 мг) при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан усиливают риск развития кровотечения.

Способ применения и дозы

П/к (за исключением применения в процессе гемодиализа).

Данная форма предназначена для взрослых.

Нельзя вводить в/м!

1 мл Фраксипарина эквивалентен приблизительно 9500 МЕ анти-Ха факторной активности надропарина.

Техника п/к введения

Предпочтительно вводить пациенту в положении лежа, в подкожную ткань переднебокового или заднебокового брюшного пояса, поочередно с правой и левой стороны.

Иглу следует вводить перпендикулярно, (а не под углом), в защемленную складку кожи, держать между большим и указательным пальцем до конца введения раствора. Градуированные шприцы предназначены для подбора дозы в зависимости от массы тела больного.

Профилактика тромбоэмболии в хирургии

Частота применения. 1 инъекция в сутки.

Применяемая доза. Доза обусловлена индивидуальным уровнем риска, зависящем от массы тела больного и от типа операции.

Ситуации с умеренным тромбогенным риском. При хирургических операциях, представляющих умеренный тромбогенный риск, а также у больных без повышенного риска тромбоэмболии, эффективная профилактика тромбоэмболической болезни достигается введением дозы 2850 МЕ анти-Ха факторной активности в сутки (0,3 мл).

Начальная инъекция должна быть введена за 2 ч до хирургического вмешательства.

Ситуации с повышенным тромбогенным риском. Операции на бедре и колене: дозировка надропарина зависит от массы тела больного. Вводят 1 раз в сутки: 38 МЕ анти-Ха факторной активности/кг до операции, т.е. за 12 ч до процедуры, после операции, т.е. начиная с 12 ч после окончания процедуры, затем в сутки, до третьего дня после операции, включительно; 57 МЕ анти-Ха факторной активности/кг, начиная с четвертого дня после операции.

Прочие ситуации . В случаях, когда тромбоэмболический риск, связанный с типом операции (особенно при онкологических операциях) и/или с индивидуальными особенностями больного (особенно при тромбоэмболической болезни в анамнезе) кажется повышенным, достаточно бывает дозы 2850 МЕ анти-Ха факторной активности надропарина (0,3 мл).

Продолжительность лечения . Лечение НМГ, в комбинации с техникой традиционной эластичной компрессии нижних конечностей, должно продолжаться до полного восстановления двигательной функции больного.

В общей хирургии лечение НМГ должно продолжаться менее 10 дней, при отсутствии особого риска венозной тромбоэмболии, связанного с индивидуальными характеристиками больного (см. «Особые указания»).

Если риск тромбоэмболических осложнений присутствует по истечении рекомендованного срока лечения, необходимо продолжить профилактическое лечение, прежде всего с помощью пероральных антикоагулянтов.

Однако клиническая польза от длительного лечения низкомолекулярными гепаринами или антагонистами витамина К к настоящему времени не оценена.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе: интраваскулярно (в артериальный шунт петли диализа).

У больных, получающих повторные сеансы гемодиализа, профилактика коагуляции в экстракорпоральной петле очистки достигается путем введения начальной дозы 65 МЕ/кг в артериальную линию петли диализа в начале сеанса.

Эта доза, применяемая как однократная интраваскулярная болюсная инъекция, подходит только для сеансов диализа, продолжающихся не более 4 ч. Впоследствии доза может быть установлена в зависимости от индивидуальной реакции больного, которая изменяется в значительной степени.

Дозы, применяемые у больных, в зависимости от массы тела, следующие:

При необходимости, доза может быть изменена в соответствии с каждым индивидуальным случаем и с техническими условиями диализа. У больных с повышенным риском кровотечения сеансы диализа могут проводиться с использованием половинной дозы препарата.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ )

Любое подозрение должно сразу же быть подтверждено результатами соответствующих анализов.

Частота применения . 2 инъекции в сутки с промежутком 12 ч.

Применяемая доза . Доза каждой инъекции составляет 85 МЕ анти-Ха факторной активности/кг.

Дозировка НМГ не изучалась в зависимости от массы тела больных массой тела свыше 100 кг или ниже 40 кг. У больных с массой тела более 100 кг, эффективность НМГ может быть снижена. С другой стороны у больных с массой тела менее 40 кг, риск кровотечений может повышаться. В таких случаях требуется специальный клинический контроль.

Для данного показания доза, применяемая в зависимости от массы тела больного, составляет 0,1 мл/10 кг массы тела каждые 12 ч, как показано в следующей таблице:

Продолжительность лечения. Лечение НМГ следует быстро заменить пероральными антикоагулянтами, за исключением тех случаев, когда последние противопоказаны. Продолжительность лечения НМГ не должна превосходить 10 дней, включая период перехода на антагонисты витамина К (АВК), за исключением тех случаев, когда возникают трудности стабилизации МНО (см. «Особые указания»). Таким образом, лечение пероральными антикоагулянтами должно быть начато как можно раньше.

Лечение нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без изменения зубца Q

Частота применения. Надропарин кальция применяют в виде двух п/к инъекций в сутки (с промежутком в 12 ч), каждая в дозе 86 МЕ анти-Ха факторной активности, в комбинации с аспирином (рекомендованные дозы 75-325 мг внутрь, после вводной минимальной дозы 160 мг).

Применяемая доза. Начальную дозу следует вводить как в/в болюс в дозе 86 МЕ анти-Ха/кг, затем п/к в той же дозе.

Передозировка

Случайная передозировка при п/к введении больших доз низкомолекулярных гепаринов может вызывать кровотечение.

В случае приема внутрь — даже массированной дозы — низкомолекулярного гепарина (до сих пор не отмечалось) серьезных последствий ожидать не приходиться, учитывая очень низкую абсорбцию препарата.

Лечение: при малом кровотечении — отсрочить очередную дозу.

В некоторых случаях может быть показано применение протамина сульфата, при учете следующего: его эффективность значительно ниже, чем описанная в связи с передозировкой нефракционированного гепарина; отношение польза/риск протамина сульфата должно быть тщательно оценено, в связи с его побочными действиями (в особенности анафилактическим шоком).

Если решено применять такое лечение, нейтрализация проводится медленным в/в введением протамина сульфата.

Эффективная доза протамина сульфата зависит: от введенной дозы гепарина (100 антигепариновых единиц протамина сульфата могут быть использованы для нейтрализации активности 100 МЕ анти-Ха факторной активности НМГ); времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным уменьшением дозы антидота.

Однако полностью нейтрализовать анти-Ха факторную активность невозможно.

Более того, кинетика абсорбции низкомолекулярного гепарина может придать этой нейтрализации временный характер и потребовать фрагментации полной рассчитанной дозы протамина сульфата на несколько инъекций (2-4), распределенных на сутки.

Особые указания

Несмотря на то что концентрацию различных препаратов низкомолекулярных гепаринов выражают в международных единицах анти-Ха факторной активности, их эффективность не ограничивается анти-Ха факторной активностью. Замена дозировочного режима одного НМГ другим опасна и недопустима, т.к. каждый режим был проверен специальными клиническими испытаниями. Поэтому необходима особая осторожность и соблюдение конкретных инструкций по применению для каждого лекарственного препарата.

Риск кровотечения. Необходимо соблюдать рекомендованные терапевтические режимы (дозировки и продолжительность лечения). В противоположном случае могут возникать кровотечения, особенно у больных групп риска (пожилые лица, пациенты, страдающие почечной недостаточностью и т.д.).

Серьезные кровотечения наблюдались: у пожилых больных, в особенности в связи с ослаблением функции почек с возрастом; при почечной недостаточности; у больных массой тела менее 40 кг; в случае продолжительности лечения, превышающей рекомендованную (10 дней); в случае несоблюдения рекомендованных условий лечения (в особенности продолжительности и установления дозы на основе массы тела для курсового применения); при комбинации с препаратами, усиливающими риск кровотечения.

В любом случае необходим особый контроль у пожилых больных и больных, страдающих почечной недостаточностью, а также при продолжительности применения препарата свыше 10 дней. Для выявления накопления препарата в некоторых случаях может быть полезно измерить анти-Ха факторную активность.

Риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ). В случае, если у больного, получающего лечение НМГ (в курсовых или профилактических дозах), отмечаются: отрицательная динамика тромбоза, по поводу которого пациент лечится, флебит, эмболия легочных сосудов, острая ишемия нижних конечностей, инфаркт миокарда или инсульт, их следует рассматривать как манифестацию гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ), и немедленно провести анализ числа тромбоцитов.

Применение у детей. Ввиду отсутствия данных, применение НМГ у детей не рекомендуется.

Функция почек. Перед началом лечения НМГ необходимо провести контроль функции почек, особенно у пожилых больных в возрасте старше 75 лет. Клиренс креатинина рассчитывают по формуле Кокрофта и на основе фактической массы тела больного: у мужчин Cl креатинина = (140-возраст) × масса тела / (0,814 × креатинин сыворотки), выражая возраст в годах, массу тела в кг, а креатинин сыворотки в мкмоль/л (если креатинин выражается в мг/мл, умножают на 8,8).

У женщин эта формула дополняется умножением результата на 0,85.

Выявление тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина около 30 мл/мин) составляет противопоказание применению НМГ в курсовой форме (см. «Противопоказания»).

Лабораторный контроль

Контроль числа тромбоцитов

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

В связи с опасностью развития ГИТ необходим контроль числа тромбоцитов, вне зависимости от показания для применения и назначенной дозы. Подсчет числа тромбоцитов проводят до начала лечения или не позже чем в течение первых суток после начала лечения, а затем 2 раза в неделю в течение всего курса лечения.

Диагноз ГИТ следует предположить, если число тромбоцитов <100000/мм 3 и/или наблюдается падение числа тромбоцитов на 30-50% по отношению к предыдущему анализу. Она развивается в основном между 5 и 21 днем после начала лечения гепарином (с максимальной частотой — около 10 дня).

Однако она может проявляться и значительно раньше при наличии в анамнезе больного тромбоцитопении, связанной с лечением гепарином, в очень редких случаях, и после 21 дня. Сбор такого анамнеза следует систематически проводить в ходе собеседования с больным до начала лечения. Кроме того, риск возникновения ГИТ при повторном введении гепарина может сохраняться в течение нескольких лет или даже неопределенного времени (см. «Противопоказания»).

В любом случае, возникновение ГИТ является неотложной ситуацией и требует консилиума со специалистом. Любое значительное падение числа тромбоцитов (на 30-50% от исходного значения) должно рассматриваться как сигнал тревоги еще до достижения критических значений. В случае падения числа тромбоцитов необходимо: немедленно проконтролировать число тромбоцитов.

Приостановить введение гепарина, если падение подтверждено или выявлено при этом контроле, в отсутствие других очевидных причин.

Отобрать образец крови в цитратную пробирку для проведения исследования агрегации тромбоцитов in vitro и иммунологического анализа. Однако в таких ситуациях неотложные меры не зависят от результатов этих анализов, поскольку эти анализы проводятся лишь несколькими специализированными лабораториями, и в лучшем случае результаты могут быть получены лишь по истечении нескольких часов. Несмотря на это анализы должны быть проведены для установления точного диагноза осложнения, т.к. при продолжении лечения гепарином риск тромбоза очень велик.

Осуществить профилактику и лечение тромботического осложнения ГИТ.

Если осложнение проявляется, необходимо продолжать антикоагулянтное лечение, гепарин должен быть заменен другим классом антитромботических ЛС : данапароидом натрия или гирудином, назначенным в профилактических или лечебных дозах, в зависимости от ситуации.

Замену на антагонисты витамина К можно проводить только после нормализации числа тромбоцитов, в связи с риском усиления тромботического эффекта.

Замена гепарина антагонистом витамина К . В этом случае следует усилить клинический и лабораторный контроль для наблюдения за эффектами антагониста витамина К.

Поскольку полное действие антагониста витамина К проявляется не сразу, гепарин следует продолжать вводить в эквивалентной дозе, пока это необходимо для достижения требуемого при данном показании уровня МНО в двух последовательных анализах.

Контроль анти-Ха факторной активности . Поскольку большинство клинических испытаний, продемонстрировавших эффективность НМГ, проводилось в дозах, установленных с учетом массы тела больного и без какого-либо особого лабораторного контроля, ценность такого типа контроля для оценки эффективности НМГ не установлена. Однако лабораторный контроль путем определения анти-Ха факторной активности может быть полезен при риске кровотечения в некоторых клинических ситуациях, часто сопряженных с опасностью передозировки.

Эти ситуации могут касаться показаний для курсового применения НМГ, в связи с примененными дозами, при слабой и умеренной почечной недостаточности (Cl , рассчитанный по формуле Кокрофта, 30-60 мл/мин): действительно, в противоположность нефракционированному стандартному гепарину, НМГ выводится в основном почками, и нарушенная функция почек может вести к относительной передозировке. Что касается тяжелой почечной недостаточности, она представляет собой противопоказание применению НМГ в курсовом режиме (см. «Противопоказания»); при экстремальной массе тела (пониженная масса тела или даже истощение, ожирение); при необъяснимом кровотечении.

В целях выявления возможной кумуляции после повторного введения рекомендуется брать кровь у больного по возможности при максимальной активности препарата (в соответствии с имеющимися данными), т.е.:

примерно через 4 ч после третьего введения, если препарат применяется в форме двух п/к инъекций в сутки или примерно через 4 ч после второго введения, если препарат применяется в форме одной п/к инъекции в сутки.

Повторное определение анти-Ха факторной активности для измерения уровня гепарина в сыворотке — каждые 2 или 3 дня — следует рассматривать в каждом отдельном случае, в зависимости от результатов предыдущего анализа, при необходимости модифицируя дозировку НМГ.

Для каждого НМГ и для каждого терапевтического режима генерируемая анти-Ха факторная активность различна.

В соответствии с показаниями и согласно имеющимся данным, средняя анти-Ха факторная активность (± стандартное отклонение), наблюдаемая на четвертом часу после введения надропарина в дозе:

83 МЕ/кг в виде двух инъекций в сутки, составляла 1,01±0,18 МЕ

168 МЕ/кг в виде одной инъекции в сутки, составляла 1,34±0,15 МЕ

Среднее значение наблюдалось в ходе клинических испытаний по определению анти-Ха факторной активности, проводившихся с использованием хромогенного (амидолитического) метода.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ ) . Некоторые НМГ умеренно удлиняют АЧТВ . (Не имеет клинической значимости).

Проведение спинно-мозговой/эпидуральной анестезии в случае профилактического применения НМГ . При применении НМГ, а также других антикоагулянтов, в ходе спинномозговой или эпидуральной анестезии, отмечались редкие случаи интраспинальной гематомы, ведущей к длительному или стойкому параличу.

Риск интраспинальной гематомы, по-видимому, более высок при использовании эпидурального катетера, чем при применении спинно-мозговой анестезии.

Опасность возникновения этого редкого осложнения может увеличиваться при длительном применении эпидурального катетера после хирургического вмешательства.

Если предоперационное лечение НМГ необходимо (длительная иммобилизация, травма), а преимущества спинно-мозговой анестезии тщательно оценены, эту технику можно применить у больного, получившего до операции инъекцию НМГ, если между инъекцией гепарина и применением спинно-мозгового анестетика прошел период не менее 12 ч. В связи с опасностью возникновения интраспинальной гематомы необходим тщательный неврологический контроль.

Почти во всех случаях профилактическое лечение НМГ может быть начато в течение 6-8 ч после применения анестетика или извлечения катетера, при неврологическом контроле.

Особая осторожность требуется в случае комбинации с другими препаратами, влияющими на гемостаз (а именно НПВС , ацетилсалициловая кислота).

Не влияет на способность управлять автомобилем и работать на станках.

Использование системы защиты иглы: после введения препарата применять систему безопасности для шприца Фраксипарина. Удерживая использованный шприц в одной руке за защитный корпус, другой рукой тянут за держатель для высвобождения защелки и сдвигания чехла для защиты иглы до щелчка. Использованная игла полностью защищена.

Производитель

Санофи Винтроп Индустрия, Франция.

Условия хранения препарата Фраксипарин

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Фраксипарин

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Для цитирования: Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Применение низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике // РМЖ. 2000. №18. С. 772

ММА имени И.М. Сеченова

Д о настоящего времени тромбозы и тромбоэмболические осложнения остаются основной причиной смерти в большинстве развитых стран . Только в США от артериальных и венозных тромбозов ежегодно погибает около 2 млн человек и приблизительно такому же числу больных ежегодно удается пережить эпизоды глубоких венозных тромбозов, тромбоэмболий, цереброваскулярных тромбозов, транзиторных ишемических атак, коронарных тромбозов, тромбозов сетчатки и т.д. Даже от злокачественных новообразований погибает приблизительно в четыре раза меньше больных. Это свидетельствует о том, что тромбозы являются экстраординарной причиной заболеваемости и смертности населения, в том числе и материнской. По обобщенным данным мировой литературы, на 1000 родов приходится 2-5 тромботических осложнений. 50% всех венозных тробмоэмболических осложнений возникают у женщин в возрасте до 40 лет и, как правило, они связаны с беременностью.

Даже при физиологически протекающей беременности, особенно в III триместре, наступает гиперкоагуляция, что в первую очередь связано с увеличением почти на 200% I, II, VIII, IX, X факторов свертывания крови в сочетании со снижением фибринолитической активности и естественной антикоагулянтной (антитромбин III и протеин S) активности. Помимо этого, в III триместре скорость кровотока в венах нижних конечностей уменьшается наполовину, что обусловлено частично механической обструкцией беременной маткой венозного оттока, частично - снижением тонуса венозной стенки из-за гормональной перестройки организма во время беременности.

Дополнительными факторами риска по тромботическим осложнениям могут служить возраст (старше 35 лет), сердечно-сосудистая патология, эндокринные нарушения, гестоз, заболевания почек, гнойно-септические заболевания, а также ряд острых состояний (отслойка плаценты, эмболия околоплодными водами, длительная задержка мертвого плода в матке и др.). Гиперкоагуляция сменяется внутрисосудистым свертыванием крови, проявляющимся различными формами синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).

Следует отметить, что расширение показаний к кесареву сечению также сопряжено с повышенным риском тромбоза вследствие хирургического вмешательства, значительного изменения метаболизма, травмы, попадания тромбопластических субстанций в кровоток, иммобилизации, замедления венозного кровотока и пр.

Особое место среди факторов риска по тромбоэмболическим осложнениям занимают гнойно-септические процессы в области малого таза , так как в патологический процесс вовлекаются подвздошные, яичниковые, маточные вены, что может осложниться бактериальной легочной эмболией. При этом повышенная концентрация высокодисперсных белков плазмы (в частности, фибриногена) дополнительно опосредует повышенную структурную гиперкоагуляцию.

За последнее десятилетие клиническая картина обогатилась возможностями выяснения ряда ранее не известных патогенетических форм тромбоза: иммунных, а также генетических или так называемых наследственных дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозу.

К иммунным формам относят тромбоз, обусловленный гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ), тромбоз, связанный с циркуляцией антифосфолипидных антител при антифосфолипидном синдроме, а также сравнительно недавно открытую новую форму иммунного тромбоза, обусловленного аутоантителами к фактору Виллебранда. При всех иммунных тромбозах независимо от генеза происходит внутрисосудистая агрегация тромбоцитов.

В последние годы значительно изменился взгляд на патогенез иммунных тромбозов. Если предыдущие концепции сводились к ингибиции патофизиологически важных естественных антитромботических агентов (антигенов) антителами, то в настоящее время основную роль отводят связыванию антител через различные протеины с клетками крови (тромбоциты и др.) или мембраной эндотелиальных клеток с последующей активацией протромботических механизмов этими клетками через их F cg RII-рецепторы или через комплементарный каскад.

Наиболее изученными на сегодняшний день считаются механизмы возникновения гепарининдуцированной тромбоцитопении и тромбоза, обусловленного ГИТ.

Различают 2 типа ГИТ : наиболее частый I тип имеет раннее начало, сопровождается легкой тромбоцитопенией, возможно, связанной со способностью фракций гепарина (в основном нефракционированного), не обладающих антикоагулянтной активностью, усиливать небольшую активность тромбоцитов; тип II обусловливает спорадические, изолированные случаи тяжелой тромбоцитопении с поздним началом, иммуноспровоцированные и часто ассоциирующиеся с катастрофическим тромбозом.

В основе лечения тромбофилических состояний и ДВС-синдрома лежит устранение непосредственной причины их возникновения (например, антибиотикотерапия при гнойно-септических процессах), а также воздействие на основные звенья патогенеза. Целый ряд состояний в акушерстве диктует необходимость проведения профилактических мер.

Показания к профилактике тромбоэмболических осложнений во время беременности и в послеродовом периоде:

Беременные в возрасте старше 35-40 лет

Беременные с экстрагенитальной патологией, особенно с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почек

Повторнобеременные с отягощенным акушерским анамнезом (гнойно-септические заболевания, антенатальная гибель плода, задержка развития плода, нефропатия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты)

Наличие в анамнезе тромбозов и тромбоэмболий

Беременные, которым показана операция при беременности

Осложненное течение беременности, родов и послеродового периода: (нефропатия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, эмболия околоплодными водами, гнойно-септические заболевания, массивные гемотрансфузии)

Острые тромбозы и тромбоэмболии

Антифосфолипидный синдром

Генетические формы тромбофилии.

Критериями противотромботической терапии в акушерской практике являются ее эффективность и безопасность для матери и плода. Из всего арсенала противотромботических средств (непрямые и прямые антикоагулянты, антиагреганты, тромболитики) препаратами выбора были и остаются гепарин натрий и его производные . В акушерской практике гепарин натрий занимает особое место в связи с немедленным антикоагулянтным эффектом, существованием антидота, легкостью управления дозой, отсутствием тератогенного и эмбриотоксического эффектов. Непрямые антикоагулянты проходят через плаценту и обладают тератогенным и эмбриотоксическим эффектами. В исключительных случаях их применение ограничено II триместром беременности, когда органогенез завершен.

Однако, несмотря на множество преимуществ, обычный нефракционированный или высокомолекулярный гепарин обладает рядом нежелательных побочных свойств, которые в основном предопределены его структурой. Нефракционированный гепарин (НГ) представляет собой смесь кислых макромолекулярных цепей сульфатированных анионов мукополисахаридов с высоковариабельной молекулярной массой от 4000 до 40 000 Д.

Как известно, основные эффекты НГ - антитромбиновый и антитромбопластиновый . В основе этих эффектов лежит взаимодействие комплекса гепарин-АТ III с тромбином и комплекса гепарин-АТ III с рядом факторов свертывания (Ха, XIIa, XIa, IXa). Для ингибирования тромбина необходимы, как минимум, 18 сахарных остатков в молекуле гепарина, что возможно при молекулярной массе не менее 5400 Д. Соотношение у НГ анти-IIa- и анти-Ха-активности составляет 1:1.

Вследствие гетерогенности структуры НГ имеет биодоступность лишь 30%, так как связывается с множеством белков, клеток (макрофаги, клетки эндотелия и т.д.). Кроме того, НГ подвержен влиянию антигепаринового фактора тромбоцитов (фактор IV), образуя комплекс гепарин-фактор. Это чревато возникновением гепариновой иммунной тромбоцитопении в результате образования антител к этому комплексу (наиболее опасная форма тромбоза).

Одним из нежелательных эффектов гепарина натрия является истощение АТ III при длительном его применении в больших дозах, что также может вызвать состояние гиперкоагуляции и стать причиной тромбоза. Понятно, что увеличение дозы гепарина натрия в такой ситуации не приводит к антикоагулянтному эффекту.

При внутривенном введении время полужизни гепарина натрия составляет 2 ч, что требует частого введения препарата; при подкожном введении время полужизни НГ увеличивается из-за длительного всасывания из подкожного депо: в этом случае возможно применение НГ 2 раза в сутки через 12 ч. Терапевтический эффект НГ достигается при увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в 1,5-2,5 раза по сравнению с нормой. Терапия НГ требует регулярного лабораторного контроля в связи с опасностью геморрагий - основного побочного эффекта НГ. К другим побочным влияниям НГ относятся остеопороз, алопеция, некроз кожи; возможно проявление реакции гиперчувствительности.

Последние 5-7 лет в клиническую медицину активно внедряются низкомолекулярные гепарины (НМГ), зарекомендовавшие себя с лучшей стороны, так как в большинстве случаев проявляют большую противотромботическую активность и достоверно гораздо более низкую выраженность геморрагических осложнений и других побочных эффектов.

НМГ получают путем деполимеризации НГ, их молекулярная масса колеблется в пределах от 4 до 8 кД. Деполимеризацию можно осуществить химическим, ферментным и физическим методом (g-излучение).

Изменение структуры молекулы гепарина, т.е. уменьшение молекулярной массы почти в 3 раза, повлекло за собой и изменения фармакодинамики и фармакокинетики. НМГ имеют более высокую биодоступность, чем НГ (около 98%), больший период полужизни. НМГ меньше связываются с различными белками, клетками. В отличие от НГ их почечный клиренс значительно преобладает над клеточным (что важно учитывать у больных с почечной недостаточностью). Кроме того, НМГ в гораздо меньшей степени, чем НГ, связываются с клетками эндотелия, что также обеспечивает длительную циркуляцию в плазме (в 2-4 раза дольше).

НМГ не обладают антитромбиновым свойством и, следовательно, не вызывают гипокоагуляции . Противотромботический эффект НМГ в основном зависит от его влияния на фактор Ха.

Однако если в состав НМГ входят фракции с молекулярной массой более 5400 Д, что эквивалентно более чем 18 дисахаридным остаткам, то также проявляется анти-IIa-активность. Так, у одного из наиболее ранних НМГ, надропарина кальция, молекулярная масса которого в среднем 4500 Д, благодаря фракциям с молекулярной массой больше 5400 Д соотношение анти-IIa- и анти-Ха-активности равно 1:4.

НМГ способствуют также активации фибринолиза путем освобождения из эндотелия тканевого активатора плазминогена t-PA; кроме того, они меньше подвержены действию антигепаринового фактора IV тромбоцитов и, соответственно, реже вызывают гепариновую иммунную тромбоцитопению.

Противотромботический эффект НМГ долго связывали исключительно с анти-Ха-активностью, пока не выяснилось, что только 30% активности НМГ осуществляется через АТ III, а 70% - через так называемый ингибитор внешнего пути свертывания TFPI, взаимодействие с гепарин-кофактором II, ингибицию прокоагулянтного действия лейкоцитов, активацию фибринолиза, модуляцию сосудистого эндотелия (рецепторно- и нерецепторно-обусловленную). Это объясняет, почему у пациентов сохраняется “антитромботическое состояние” после подкожного введения профилактической дозы НМГ в течение 24, ч несмотря на то, что уже через 12 ч после инъекции анти-Ха-активность не обнаруживается.

Прогресс в области гемостазиологии показал, что в генезе большинства тромботических явлений огромную роль играют активация внешнего пути свертывания и выделение в кровь тканевого фактора (ТФ). Этот механизм преобладает во время беременности, в перинатальном, послеоперационном периодах, при гнойно-септических заболеваниях, антифосфолипидном синдроме (АФС), ожирении, онкологических и множестве сердечно-сосудистых заболеваний, а также при ряде связанных с ними состояний: пороках сердца, кава-фильтре, чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике, тромбоэмболии легочной артерии, дистресс-синдроме легких, отслойке плаценты, эмболии околоплодными водами и др.

TFPI-фактор, или липопротеин-ассоциированный ингибитор коагуляции (LACI-фактор), является мощным естественным ингибитором внешнего пути свертывания. НМГ способны значительно повышать его уровень в крови. TFPI-фактор контролирует обусловленный фактором Ха механизм отрицательной обратной связи и ингибирует ряд комплексов, которые через образование протромбиназы ведут к генерации тромбина и затем фибрина.

TFPI имеет и другие фармакологические свойства, как потенциальное антитромботическое средство: это ингибитор образования протеаз, прямой ингибитор фактора Ха и эластазы, ингибитор, обусловленный ТФ активации тромбоцитов и макрофагов; он взаимодействует с липопротеинами низкой плотности с изменением их патогенетической роли (особенно при атеросклерозе), взаимодействует с эндотелием сосудов, обеспечивает модуляцию эндогенных гликозаминогликанов, нейтрализует эндогенно образующийся ТФ.

В нормальных физиологических условиях TFPI синтезируется в микроваскулярном эндотелии и в небольших количествах мегакариоцитами и макрофагами и не синтезируется нормальными гепатоцитами или эндотелием крупных сосудов. Незначительные количества TFPI исходят из фибробластов, но при активации этих клеток уровнь TFPI повышается в 6-8 раз.

Возвращаясь к эффектам НМГ, следует отметить, что независимо от патогенетического механизма тромбозов общим для них является активация тромбинового пути, и преимуществом НМГ является их способность препятствовать образованию тромбина . Если учесть меньшую зависимость противотромботического эффекта НМГ от уровня АТ III, чем у НГ, то можно думать о применении НМГ у больных с дефицитом АТ III.

В отличие от НГ, благодаря меньшей молекулярной массе и большей биодоступности, НМГ дольше циркулируют в крови и обеспечивают продолжительный противотромботический эффект в значительно меньших суточных дозах. Возможно однократное подкожное введение препарата в сутки: препараты не вызывают образования гематом в области инъекций.

НМГ не вызывают гипокоагуляции, поскольку противотромботический эффект направлен на ингибцию Ха-фактора и внешнего пути свертывания крови; в гораздо меньшей мере подвержены влиянию антигепаринового фактора 4 тромбоцитов, соответственно крайне редко вызывают тромбоцитопению и не обусловливают иммунных тромбозов (табл. 1).

Учитывая механизм действия НМГ и результаты их применения в широкой клинической практике, большинство исследователей считают, что нет необходимости в лабораторном контроле при использовании НМГ в профилактических целях. Тем не менее оценку их антикоагулянтного эффекта можно проводить по анти-Ха-активности. Биологические методы контроля терапии НГ и НМГ с учетом их действия на различные компоненты системы гемостаза представлены в таблице 2.

До появления НМГ контроль терапии преследовал цель обеспечения адекватной дозы НГ во избежание опасных геморрагических осложнений. При применении НМГ практически не существует проблемы гипокоагуляционных эффектов. Однако, весьма актуален контроль эффективности препарата. Для этой цели можно использовать такие маркеры тромбофилии, как комплекс тромбин-антитробмин, фрагмены F1+2 протромбина и особенно продукты деградации фибрина-фибриногена. Маркеры внутрисосудистого свертывания крови и тромбофилии представлены в таблице 3.

Установление отсутствия трансплацентарного перехода НМГ открыло большие возможности широкого применения его в акушерской практике, особенно у беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, с АФС и при ряде состояний, сопровождающихся тромбофилией и внутрисосудистым свертыванием крови. Преимущественное воздействие НМГ на внешний путь свертывания крови открывает заманчивую перспективу лечения эндотелиальных изменений при гестозах.

Опыт применения НМГ надропарина кальция (Фраксипарина) в акушерской практике свидетельствует о том, что НМГ являются препаратами выбора при профилактике тромбоэмболических осложнений у беременных с искусственными клапанами сердца, так как эти больные нуждаются в длительном (на протяжении всей беременности, родов) применении антикоагулянтов, а также у беременных с кава-фильтром, у больных с тромбозом в анамнезе и дефицитом естественных антикоагулянтов - АТ III и протеина С в качестве профилактики тромбоэмболических осложнений после кесарева сечения и в послеродовом периоде в группах высокого риска по этим осложнениям. НМГ дают положительный эффект у женщин с привычным невынашиванием беременности и АФС. Патогенетически это оправдано в связи с тем, что НМГ влияют на те нарушения гемостаза, которые индуцируются волчаночным антикоагулянтом, антикардиолипинами, их комплексами, а именно, на нарушение пути активации и действия протеина С, повреждение эндотелия и нарушение высвобождения АТ III, TFPI, простациклина и пр. Таким образом, НМГ препятствуют развитию микро- и макротромбозов при АФС.

Положительным свойством НМГ (в частности, надропарина кальция) является купирование в течение 2-3 дней ДВС-синдрома у беременных с гестозами . Как правило, это сопровождается и регрессом заболевания. Однако если основные проявления гестоза не исчезают, то терапия НМГ более 1 нед нецелесообразна. Возможно, наблюдаемый положительный эффект НМГ у беременных с начальными формами гестоза обусловлен воздействием на эндотелий. Помимо стабилизирующего влияния антиагрегантов и антикоагулянтов, НМГ препятствуют экспрессии фактора Виллебранда на эндотелии.

Различают профилактические и лечебные дозы НМГ . Важным остается вопрос о длительности терапии, которая зависит от основного заболевания. Так, у беременных с наследственными тромбофилиями необходимо применять НМГ на протяжении всей беременности. Учитывая, что при наследственных тромбофилиях, а также в ряде других случаев антикоагулянтная терапия необходима на протяжении всей беременности, НМГ является препаратом выбора еще и потому, что при длительной терапии не вызывает остеопении. У беременных с кава-фильтром НМГ применяют в III триместре, в родах и в послеродовом периоде; при сопутствующем АФС - на протяжении всей беременности с чередованием профилактических и лечебных доз; у беременных с искусственными клапанами сердца НМГ применяются с III триместра беременности.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после кесарева сечения особенно актуальна при сочетании нескольких факторов риска: экстрагенитальных заболеваний (в частности, сердечной патологии), ожирения, АФС и пр. Ее продолжительность не меньше 10 дней. Профилактическая доза одного из первых и наиболее изученных НМГ - надропарина кальция (Фраксипарина) обычно составляет 150 ICU/кг 1 раз в сутки подкожно (как правило, это 0,3 мг). Следует отметить, что анти-Ха-активность надропарина кальция чаще измеряется в анти-Ха-единицах ICU. 1 ICU соответствует 0,41 международной единицы анти-Ха.

Раствор Фраксипарина выпускается в одноразовых шприцах по 0,3, 0,4, 0,6, 1 мл. Это удобно в применении, инъекции безболезненны и не оставляют гематом. Препарат вводят под кожу брюшной стенки, что делает возможным его применение в амбулаторных условиях.

Таким образом, применение НМГ в акушерской практике открывает новые перспективы для эффективной профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений, заболеваний, протекающих с ДВС-синдромом, а также шока и шокоподобных состояний.

Надропарин кальция -

Фраксипарин (торговое название)

(Sanofi-Synthelabo)

Тромбоз сосудов – одна из частных первопричин смертей из-за поражений сердечно-сосудистой системы. Учитывая это, современные кардиологи уделяют огромное внимание даже не ранней диагностики тромбозных образований в сосудах человека, а их предупреждению посредством терапии специализированными медикаментами.

Название у данных препаратов – антикоагулянты. В двух словах, направленность их действия такова, что, попадая в организм человека, они воздействуют на факторы тромбообразования, тем самым, существенно снижая его риски.

В сегодняшнем материале поговорим об одной из разновидностей антикоагулянтов, а именно – о низкомолекулярных гепаринах. Сущность, классификация и особенности применения данных медикаментов детально освещены ниже.

Пару слов о действии низкомолекулярных гепаринов

Наверное, абсолютно любой человек слышал о таком явлении, как . В норме, оно происходит при ранениях человеках для нейтрализации кровотечений. Однако при некоторых патологиях или недостаточном тонусе сердечно-сосудистой системы свертываемость крови существенно повышается и, что самое страшное, происходит внутри сосудистых структур, тем самым закупоривая их просветы.

Природа данного явления сводится к тому, что кровяные клетки – тромбоциты, отвечающие за образование кровяных сгустков в процессе свертывания, начинают взаимодействовать с некоторыми видами белков – факторами свертываемости. В итоге, взаимодействие двух соединений в плазме крови провоцирует образование фибрина, окутывающего клетку тромбоцита. Данный симбиоз является причиной закупорки сосудов, что приводит к их слабой проходимости и соответствующим осложнениям. Для нейтрализации подобного стечения обстоятельств используются антикоагулянты, которые блокируют рассмотренные ранее реакции посредством принудительного разжижения крови.

Низкомолекулярные (фракционные) гепарины – один из видов антикоагулянтов.

Эти препараты относятся к первой группе антикоагулянтных веществ и часто применяются в современной кардиологии для предотвращения или прямой терапии тромбозных патологий. Получают низкомолекулярные гепарины, преимущественно, за счет процесса сложных химических реакций, в основе которых лежит изменение первоначальной структуры природных гепаринов (например, имеющихся в кишечном эпителии свиней). Итогом проведения химической модернизации является 30-35-процентное уменьшение молекул антикоагулянта с приданием им массы в пределах 4 000-6 000 дальтон.

С точки зрения фармакологического действия гепаринов, отмеченные выше манипуляции позволяют придать им два основных свойства:

• антикоагулянтное (затормаживает или вовсе замораживает фибринообразование в сердечно-сосудистой системе человека);
• антитромботическое (максимально снижает риски появления тромбов в сосудах).

Стоит отметить, что добиться реального эффекта от низкомолекулярных гепаринов возможно только при их подкожном или внутривенном введении. Таблетированные и иные формы данного класса препаратов не используются из-за нулевой эффективности.

Показания к применению препаратов

Указанные выше фармакологические свойства низкомолекулярных гепаринов определяют их основную направленность – лечение или профилактика тромбозных патологий.

Если рассматривать показания к использованию антикоагулянтов более широко, то следует выделить:

• профилактическую терапию тромбоэмболии после проведения соответствующих операций
• профилактическую терапию тромбообразования у людей с предрасположенностью к таковому
• профилактическую терапию пациентов, перенесших операции на сердечно-сосудистой системе любой формации
• лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда некоторых видов
• лечение острых тромбов глубоколежащих вен
• лечение тромбоэмболий легочной артерии
• лечение тромбоза тяжелых форм
• проведение гемодиализа и гемофильтрации

На основе низкомолекулярных гепаринов создано немалое количество медикаментов. В любом случае все они предназначены для избавления от тромбозных патологий или рисков их развития.

Не забывайте, что назначение антикоагулянтов – прерогатива доктора, поэтому самолечением в этом плане лучше не заниматься. Хотя бы, с учетом имеющихся у низкомолекулярных гепаринов противопоказаний к применению и ряда побочных эффектов от такового.

Классификация антикоагулянтов

Для окончательного понимания сущности рассматриваемых сегодня гепаринов не лишним будет обратить внимание на общую классификацию антикоагулянтов.

В современной кардиологии данные препараты делят на две большие группы:

1. Прямого действия, воздействующие непосредственно на основные факторы тромбообразования (на тромбин, преимущественно). К данной группе лекарственных средств относятся гепарины, их производные и подобные им гликозаминогликаны (например, гепаран и дерматан), которые представляют собой непрямые ингибиторы тромбина. Это значит, что отмеченные вещества способны оказывать антитромботическое действие только при наличии в крови некоторых веществ (особую важность представляет антитромбин III). Также к прямым антикоагулянтам относят прямые ингибиторы тромбина, воздействующие на факторы тромбообразования в любом случае. К ним относятся гирудин, его аналоги и ряд олигопептидов.
2. Непрямого действия, воздействующие на косвенные факторы тромбообразования и далеко не всегда способные полностью исключать риски такового. Основными представителями данной группы препаратов являются монокумарины, индандионы и дикумарины.

Резюмируя рассмотрение классификации антикоагулянтов, можно сформировать несколько важных положений о рассматриваемых сегодня низкомолекулярных гепаринах. К наиболее важным из них следует отнести:

• Зависимость гепаринов от наличия в крови некоторых веществ, так называемых – субфакторов тромбообразования, при отсутствии которых использование гепариновых препаратов малоэффективно.
• Их более сильное действие по сравнению с представителями антикоагулянтов непрямого действия.
• Необходимость обязательной консультации с кардиологом перед приемом низкомолекулярных гепаринов.

Пожалуй, на этом рассмотрение фармакологических свойств и общей сущности антикоагулянтов завершим и перейдем к профильному изучению гепаринов низкомолекулярного вида.

Обзор лучших средств

Как было отмечено ранее, антикоагулянтов на основе низкомолекулярных гепаринов сделано очень и очень много. Так как направленность действия у них всех совершенно идентична, крайне важно выбрать наиболее эффективное средство для терапии.

Проведя ряд консультаций с профессиональными кардиологами, наш ресурс выбрал 10-ку наилучших низкомолекулярных гепаринов.

В их число вошли следующие препараты:

• Надропарин кальция.
• Гемапаксан.
• Фрагмин.
• Фраксипарин.
• Кливарин.
• Эниксум.
• Далтепарин.
• Фленокс.
• Новопарин.
• Клексан.

По отношению к каждому из рассмотренных средств кардиологи выделяют их:

1. довольно-таки долгое антитромботическое действие
2. существенное ингибирование образования тромбина
3. возможность приема в профилактических целях
4. противосвертывающее воздействие
5. приемлемую стоимость

Не забывайте, что перед приемом любого препарата крайне важна консультация с лечащим специалистом и детальное изучение прилагаемой к нему инструкции. В противном случае риски организации малоэффективной или вовсе опасной для здоровья терапии довольно-таки велики.

Противопоказания и возможные побочные эффекты

Организуя лечение антикоагулянтами любой формации, крайне важно исключить наличие противопоказаний к их использованию у конкретно взятого пациента. К слову, запретов на прием данных препаратов немало.

В случае с низкомолекулярными гепаринами следует выделить:

• аллергические проявления на таковые;
• расстройства свертываемости крови
• перенесенный
• энцефаломаляцию
• серьезные травмы ЦНС
• ранее проведенные операции на глазах
• ретинопатию при сахарном диабете
• язвы ЖКТ в острой форме
• склонность или высокие риски кровотечений в ЖКТ и легких (например, при травмах желудка или активной форме туберкулеза)
• почечные заболевания тяжелой формации
• бактериальный эндокардит
• беременность в первом триместре

По особым назначениям и с высоким уровнем осторожности низкомолекулярные гепарины используются при:

1. высоких рисках кровотечений как открытых, так и внутренних
2. язвенных поражениях ЖКТ неострой формы
3. нарушениях кровообращения в мозге
4. ишемии любой формы
5. недавно перенесенных операциях в любом отделе организма
6. несущественных проблемах с печенью, почками, поджелудочной железой и ЦНС
7. сахарном диабете
8. возрасте пациента от 60 лет

Подробнее об антикоагулянтах можно узнать из видео:

Проигнорировав противопоказания или неправильно организовав лечение антикоагулянтами, следует готовиться к появлению побочных эффектов. У разных людей их проявление различно и может быть характера:

• активизации кровотечений и их неконтролируемое течение
• аллергической реакции
• облысения
• некроза кожи
• иммунопатогенеза разного рода

При появлении первых «побочек» следует незамедлительно отказаться от антикоагулянтной терапии и посетить доктора для пересмотра дальнейшего вектора действий. В случае с активизацией кровотечений вовсе – необходима незамедлительная госпитализация пациента.

Преимущества и недостатки антикоагулянтной терапии

Низкомолекулярные гепарины в форме таблеток не производятся!

В завершение сегодняшней статьи обратим внимание на достоинства и недостатки антикоагулянтной терапии при помощи низкомолекулярных гепаринов.

Начнем, наверное, с преимуществ данных препаратов, которые выражаются в их:

• высокой эффективности
• относительной простоте приема
• невысокой частотности использования (не более раза в день)
• редкой провокации побочных эффектов
• удобном контроле эффективности организованной терапии

Что касается недостатков, то к ним следует отнести:

• необходимость введения препарата инъекционно, что допустимо не для каждого пациента
• наличие немалого количества противопоказаний
• невозможность организации качественного и неопасного самолечения

На этом, пожалуй, обзор низкомолекулярных гепаринов завершим. Надеемся, представленный материал был для вас полезен и дал ответы на интересующие вопросы. Здоровья вам и удачного лечения всех заболеваний организма!