В нашей сегодняшней статье:

Несмотря на миллиарды часов и долларов, потраченных на поиск лекарства от рака, цель до сих пор не достигнута. Происходит так во многом потому, что каждая опухоль имеет различные мутационные профили и, следовательно, по-разному реагирует на лечение.

Генетическое разнообразие раковой опухоли оказалось гораздо большим, чем выходило по самым смелым расчётам – в трёхсантиметровой опухоли может быть около ста тысяч мутаций!

Клетки становятся раковыми из-за накапливающихся мутаций: изменения в последовательностях генов приводят к тому, что в клетке синтезируются неправильные белки, в том числе и те, которые контролируют клеточное деление, и в результате получается злокачественная опухоль. Известно, что мутаций в раковых клетках довольно много, и что как раз именно благодаря мутационному разнообразию рак может противостоять самым разным схемам лечения. Но много – это сколько? Реально ли посчитать количество мутаций в опухоли, учитывая, что разные её клетки могут в той или иной степени отличаться друг от друга по мутационному профилю?

Исследователи из Медицинского центра Чикагского университета и Геномного института в Пекине попробовали посчитать мутации в небольшой печёночной опухоли человека: её размер был около 3,5 см в диаметре, и насчитывала она более миллиарда клеток. Для анализа ДНК из неё взяли 300 проб. После того, как посчитали мутации в каждой из трёхсот зон, результат экстраполировали на всю опухоль, и оказалось, что в целом в ней должно быть около 100 000 (!) повреждений ДНК , приходящихся на кодирующие участки генов (то есть те, в которых зашифрована информация об аминокислотной последовательности белков). Эта величина превзошла самые смелые расчёты – до сих пор считалось, что раковые клетки отличаются от здоровых несколькими сотнями или же несколькими тысячами мутационных дефектов (предельная оценка составляла всего 20 000 мутаций). Результаты исследования опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Конечно, следует помнить, что мутации распределяются неравномерно, и большая их часть встречается с довольно низкой частотой. Сами авторы работы говорят, что 99% разных мутаций приходится менее чем на сто клеток, причём клетки с редкими генетическими дефектами предпочитают находиться вместе. Так или иначе, новые данные говорят нам о том, что в раковой опухоли существуют масса мутаций «про запас» , в которых, очевидно, нет насущной необходимости, которые не находятся под давлением отбора, то есть не представляют жизненной необходимости для раковой клетки. О том, что в опухолях есть полезные (для рака) мутации, или мутации-драйверы, которые помогают опухоли расти, и мутации-«пассажиры», которые никакого эффекта на рост не оказывают и просто так переходят из поколения в поколение, известно уже довольно давно, однако никто и подумать не мог, что рак может обладать настолько большим генетическим разнообразием.

Для медицины это представляет огромную проблему: как мы сказали в начале, рак может выжить благодаря мутациям, обеспечивающим устойчивость к лекарствам, а при таком огромном мутационном ассортименте найти нужную мутацию будет довольно легко, какая-нибудь мутация-«пассажир» внезапно окажется очень даже нужной в изменившихся условиях – например, при смене схемы лечения. (Действительно, предыдущие исследования показали, что клинический прогноз ухудшается с увеличением генетического разнообразия опухоли .) Так что при противораковой терапии нужно как можно скорее и как можно полнее избавиться абсолютно от всех раковых клеток, что весьма и весьма непросто.

Онкологические заболевания ежегодно уносят миллионы жизней. Среди причин смерти рак занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний, а по сопровождающему его страху - определённо первое. Такая ситуация сложилась из-за представления, что рак сложно диагностировать и практически невозможно предотвратить.

Однако каждый десятый случай заболеваемости раком - это проявление мутаций, заложенных в наших генах с самого рождения. Современная наука позволяет их отловить и значительно уменьшить риск возникновения заболевания.

Эксперты в области онкологии рассказывают, что такое рак, как сильно на нас влияет наследственность, кому показано генетическое тестирование в качестве меры профилактики и как оно может помочь, если рак уже обнаружен.

Илья Фоминцев

исполнительный директор Фонда профилактики рака «Не напрасно»

Рак - это, по сути, генетическое заболевание. Мутации, вызывающие онкологические заболевания, либо наследуются, и тогда они есть во всех клетках организма, либо появляются в какой-то ткани или конкретной клетке. Человек может унаследовать от родителей определённую мутацию в гене, который защищает от рака, или мутацию которая сама по себе может привести к раку.

Ненаследственные мутации возникают в изначально здоровых клетках. Они возникают под воздействием внешних канцерогенных факторов, например, курения или ультрафиолетового излучения. В основном рак развивается у людей в зрелом возрасте: процесс возникновения и накопления мутаций может занимать не один десяток лет. Этот путь люди проходят гораздо быстрее, если уже при рождении они унаследовали поломку. Поэтому при опухолевых синдромах рак возникает в гораздо более молодом возрасте.

Этой весной вышла замечательная - о случайных ошибках, которые возникают в ходе удвоения молекул ДНК и являются основным источником появления онкогенных мутаций. При таких видах рака, как рак простаты, их вклад может достигать 95%.

Чаще всего причиной возникновения рака являются именно ненаследственные мутации: когда никаких генетических поломок человек не унаследовал, но в течение жизни в клетках накапливаются ошибки, которые рано или поздно приводят к возникновению опухоли. Дальнейшее накопление этих поломок уже внутри опухоли может сделать её более злокачественной или привести к возникновению новых свойств.

Несмотря на то, что в большинстве случаев онкологические заболевания возникают из-за случайных мутаций, надо очень серьёзно относиться к наследственному фактору. Если человек знает об имеющихся у него унаследованных мутациях, он сможет предотвратить развитие конкретного заболевания, риск возникновения которого у него очень велик.

Есть опухоли с ярко выраженным наследственным фактором. Это, например, рак молочной железы и рак яичников. До 10% случаев заболеваемости этими видами рака связаны с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. Самый распространенный среди нашего мужского населения вид рака - рак лёгкого - в основной массе вызывается внешними факторами, а конкретнее - курением. Но если предположить, что внешние причины исчезли, то роль наследственности стала бы примерно такой же, как и у рака молочной железы. То есть, в относительном соотношении для рака лёгкого наследственные мутации видны довольно слабо, но в абсолютных числах это всё же вполне существенно.

Кроме того, наследственный компонент довольно значительно проявляет себя в раке желудка и поджелудочной железы, колоректальном раке, опухолях головного мозга.

Антон Тихонов

научный директор биотехнологической компании yRisk

Большая часть онкологических заболеваний возникает за счёт сочетания случайных событий на клеточном уровне и внешних факторов. Однако в 5-10% случаев предопределяющую роль в возникновении рака играет наследственность.

Представим себе, что одна из онкогенных мутаций появилась в половой клетке, которой повезло стать человеком. Каждая из примерно 40 триллионов клеток этого человека (а также его потомков) будет содержать мутацию. Следовательно, каждой клетке нужно будет накопить меньше мутаций, чтобы стать раковой, а риск заболеть определённым видом рака у носителя мутации будет существенно выше.

Повышенный риск развития рака передаётся из поколения в поколение вместе с мутацией и называется наследственным опухолевым синдромом. Опухолевые синдромы встречаются достаточно часто - у 2-4% людей, и вызывают 5-10% случаев рака.

Благодаря Анджелине Джоли самым известным опухолевым синдромом стал наследственный рак молочной железы и яичников, который вызывается мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. У женщин с этим синдромом риск заболеть раком молочной железы составляет 45-87%, в то время как средняя вероятность этого заболевания гораздо ниже - 5,6%. Увеличивается вероятность развития рака и в других органах: яичниках (с 1 до 35%), поджелудочной, а у мужчин еще и предстательной железе.

Наследственные формы есть практически у любого онкологического заболевания. Известны опухолевые синдромы, которые вызывают рак желудка, кишечника, мозга, кожи, щитовидной железы, матки и другие, менее распространённые типы опухолей.

Знать о том, что у вас или и у ваших родственников есть наследственный опухолевый синдром, может быть очень полезно для того, чтобы снизить риск развития рака, диагностировать его на ранней стадии, и эффективнее лечить заболевание.

Носительство синдрома можно определить с помощью генетического теста, а на то, что вам стоит сдать тест, укажут следующие особенности семейной истории.

Несколько случаев одного вида рака в семье;

Заболевания в раннем для данного показания возрасте (для большинства показаний – раньше 50 лет);

Единичный случай определенного вида рака (например, рак яичников);

Рак в каждом из парных органов;

Больше одного типа рака у родственника.

Если для вашей семьи характерно что-либо из вышеперечисленного, вам следует проконсультироваться у врача-генетика, который определит, есть ли медицинские показания для того, чтобы сдавать генетический тест. Носителям наследственных опухолевых синдромов следует проходить тщательный скрининг на онкологические заболевания для того, чтобы обнаружить рак на ранней стадии. А в некоторых случаях риск развития рака можно существенно снизить с помощью превентивных операций и лекарственной профилактики.

Несмотря на то, что наследственные опухолевые синдромы встречаются очень часто, западные национальные системы здравоохранения пока не ввели генетическое тестирование на носительство мутаций в широкую практику. Тесты рекомендуется сдавать лишь при наличии определённой семейной истории, указывающей на определённый синдром, и только в том случае, если известно, что тестирование может принести человеку пользу.

К сожалению, такой консервативный подход пропускает множество носителей синдромов: слишком мало людей и врачей подозревает о существовании наследственных форм рака; высокий риск заболевания далеко не всегда проявляется в семейной истории; многие пациенты не знают о заболеваниях своих родственников, даже когда есть, кого спросить.

Всё это - проявление современной медицинской этики, которая гласит, что знать человеку стоит только то, что принесет ему больше вреда, чем пользы.

Причём право судить о том, что такое польза, что такое вред, и как они соотносятся друг с другом, врачи оставляют исключительно себе. Медицинское знание - такое же вмешательство в мирскую жизнь, как таблетки и операции, и поэтому меру знания должны определять профессионалы в светлых одеждах, а то как бы чего не вышло.

Я, как и мои коллеги, считаю, что право на знание о собственном здоровье принадлежит людям, а не врачебному сообществу. Мы делаем генетический тест на наследственные опухолевые синдромы, чтобы те, кто хочет узнать о своих рисках развития рака, могли реализовать это право, и взять на себя ответственность за собственную жизнь и здоровье.

Владислав Милейко

директор Atlas Oncology Diagnostics

В процессе развития рака клетки изменяются и теряют свой первоначальный генетический «вид», унаследованный от родителей. Поэтому, чтобы использовать молекулярные особенности рака для лечения, недостаточно исследовать только наследственные мутации. Чтобы узнать слабые места опухоли, нужно провести молекулярное тестирование образцов, полученных в результате биопсии или операции.

Нестабильность генома позволяет опухоли копить генетические нарушения, которые могут быть выгодными для самой опухоли. К ним относятся мутации в онкогенах - генах, которые регулируют деление клеток. Такие мутации могут многократно повышать активность белков, делать их нечувствительными к тормозящим сигналам или вызывать повышенную выработку ферментов. Это приводит к неконтролируемому делению клеток, а впоследствии и к метастазированию.

что такое таргетная терапия

Некоторые мутации имеют известные эффекты: мы знаем, как именно они меняют структуру белков. Это даёт возможность разработать лекарственные молекулы, которые будут действовать только на опухолевые клетки, и при этом не будут уничтожать нормальные клетки организма. Такие препараты называют таргетными . Чтобы современная таргетная терапия работала, нужно до назначения лечения знать, какие мутации есть в опухоли.

Эти мутации могут различаться даже в пределах одного типа рака (нозологии) у разных пациентов, и даже в опухоли одного пациента. Поэтому для некоторых лекарств молекулярно-генетическое тестирование рекомендовано в инструкции к препарату.

Определение молекулярных изменений опухоли (молекулярное профилирование) - важное звено в цепочке принятия клинических решений, а его значимость будет только расти со временем.

На сегодняшний день в мире проводится более 30 000 исследований противоопухолевой терапии. По разным данным, до половины из них используют молекулярные биомаркеры для включения больных в исследование или для наблюдения в ходе лечения.

Но что даст пациенту молекулярное профилирование? Где его место в клинической практике сегодня? Хотя для ряда лекарств тестирование является обязательным, это всего лишь «надводная часть айсберга» современных возможностей молекулярного тестирования. Результаты исследований подтверждают влияние различных мутаций на эффективность лекарств, а некоторые из них можно встретить в рекомендациях международных клинических сообществ.

Однако известно ещё не менее 50 дополнительных генов и биомаркеров, анализ которых может быть полезным в выборе лекарственной терапии (Chakravarty et al., JCO PO 2017). Их определение требует использования современных методов генетического анализа, таких как высокопроизводительное секвенирование (NGS). Секвенирование позволяет обнаружить не только распространенные мутации, но «прочитать» полную последовательность клинически значимых генов. Это позволяет выявить все возможные генетические изменения.

На этапе анализа результатов используются специальные биоинформатические методы, которые помогают выявить отклонения от нормального генома даже если важное изменение встречается в небольшом проценте клеток. Интерпретация полученного результата должна опираться на принципы доказательной медицины, так как не всегда ожидаемый биологический эффект подтверждается в клинических исследованиях.

Из-за сложности процесса проведения исследований и интерпретации результатов молекулярное профилирование пока не стало «золотым стандартом» в клинической онкологии. Однако есть ситуации, в которых этот анализ может существенно повлиять на выбор лечения.

Исчерпаны возможности стандартной терапии

К сожалению, даже на фоне правильно подобранного лечения заболевание может прогрессировать, и не всегда есть выбор альтернативной терапии в рамках стандартов для данного онкологического заболевания. В этом случае молекулярное профилирование может выявить «мишени» для экспериментальной терапии, в том числе в рамках клинических исследований (например TAPUR).

спектр потенциально значимых мутаций широк

Некоторые виды рака, например, немелкоклеточный рак лёгкого или меланома, известны множеством генетических изменений, многие из которых могут быть мишенями для таргетной терапии. В таком случае молекулярное профилирование может не только расширить выбор возможных вариантов лечения, но и помочь расставить приоритеты при выборе препаратов.

Редкие виды опухолей или опухоли с изначально плохим прогнозом

Молекулярное исследование в таких случаях помогает на начальном этапе определить более полный спектр возможных вариантов лечения.

Молекулярное профилирование и персонализация лечения требуют сотрудничества специалистов из нескольких областей: молекулярной биологии, биоинформатики и клинической онкологии. Поэтому такое исследование, как правило, стоит дороже обычных лабораторных тестов, а его ценность в каждом конкретном случае может определить только специалист.

Что заставляет болезнь рака одного пациента быть более агрессивной, чем у другого? Почему у некоторых людей рак проявляет устойчивость на курсы химиотерапии? Генетическая мутация белка MAD2 может помочь дать ответ на оба эти вопроса.

Исследователи спроектировали наследственную мутацию в гене MAD2 в человеческих раковых клетках, который отвечает за процесс деления и размножения клеток рака. В итоге, мутация сделала опухолевые клетки, которые рождались из существующих, очень непостоянными в своих свойствах, которые по всем признакам имели характеристики, соответствующие более агрессивным формам рака. Кроме того, новорожденные мутированные клетки рака были стойки к токсинам (к химиотерапии). Результаты этого исследования, опубликованные 18 января в выпуске журнала "Природа", имеют важное значения для развития новых лекарственных средств и могут помочь в создании нового "маркерного гена" для диагностирования степени агрессивности опухолей и выявления их на ранней стадии.

Еще в 1996 году, доктор Роберт Бенезра и Йонг Ли идентифицировали ген MAD2, как класс белков (протеинов), отвечающих за некоторые функции деления и отпочковывания новорожденных раковых клеток от маточной клетки. Они гарантируют равномерное распределение хромосом к двум дочерним клеткам в течение процесса клеточного деления. Потеря этого механизма нормального деления приводит к неустойчивым формам, в которых целые цепочки хромосом могут быть потеряны или добавлены лишние. Онкологические образования, которые показывают этот тип неустойчивости хромосом, обычно более агрессивны и имеют неопределенный прогноз относительно перспективы дальнейшей жизни пациента. Корреляции между неустойчивостью хромосом и потерей MAD2 были идентифицированы на человеческих раковых клетках толстой кишки. Однако, раньше не имелось никаких доказательств, что есть связь между этими явлениями. Теперь, ученые знают, что потеря MAD2 на материнских раковых клетках создает неустойчивость хромосомного набора для новорожденных раковых клеток.

Например, мыши с полным отсутствием гена MAD2 гибнут еще во время эмбрионального развития. Даже одна копия гена MAD2 привела к развитию рака у мышей. Уникально, то, что эта мутация привела к развитию рака легких у мышей, несмотря на факт, что эта болезнь чрезвычайно редка у них. Почему это сказалось на ткани легких пока неизвестно, но это показывает, что MAD2 участвует в развитии рака.

Мнения ряда других специалистов в этой области на результаты этого исследования говорят о других принципиальных возможностях, которые позволяют объяснить причины эффективности лечения рака у одних и неэффективности, а порой даже и отрицательных эффектах химиотерапии у других.

В частности, у одного пациента, больного раком, наблюдаются, к примеру, неустойчивые и склонные к мутациям (из-за слабости гена MAD2) раковые клетки определенного типа, а другого та же форма рака, но с устойчивыми формами. Таким образом, лечение химиотерапией для первого пациента, скорее всего не даст никакого эффекта по уничтожению опухоли или замедлению ее роста, а может даже вызвать ускоренную реакцию дальнейшей прогрессии рака. В то же время, у другого пациента, курс химиотерапии может дать положительный эффект и даже привести к выздоровлению.

Последнее обстоятельство встречается крайне редко, что может говорить о том, что у большинства людей, больных раком, наблюдается нестабильные формы раковых клеток, воздействовать на которые в комплексе, различными видами терапий порой просто невозможно. Нестабильные формы существуют, по всей видимости, из-за основных факторов, которые и становятся причинами, послужившими развитию онкологических заболеваний. Как правило, это канцерогены и яды, которыми современная цивилизация травит себя. То есть, раковые клетки сами подвергаются постоянным мутациям, подобно тому, как и здоровые клетки перерастают из-за мутаций в злокачественные.

Вероятно, по этой же причине, до сих пор не найдено решения для борьбы с этим смертельным заболеванием, которое стоит на втором месте в качестве основной причины смерти, после сердечно-сосудистых заболеваний.