ПОНЯТИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ ЭНДОТОКСИКОЗА,
ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ
И ЭНДОГЕННЫХ ТОКСИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ

Эндотоксикоз представляет собой типовой патологический процесс, являющийся структурно-функциональным ответом организма на токсическую агрессию как эндогенной, так и экзогенной природы. С более узкой практической точки зрения его можно охарактеризовать как клиническое проявление эндогенной интоксикации, которая не сдерживается механизмами адаптации и компенсации токсической информации.

Различают

• острый эндотоксикоз [показать] .

  При остром эндотоксикозе эндогенная интоксикация неуклонно прогрессирует несмотря на развитие и напряжение компенсаторных механизмов (содержание и диапазон ЭТС прогрессивно увеличиваются), что приводит к нарушению регуляции гомеостаза, к формированию синдрома множественной органной несостоятельности, дезинтеграции функций организма и нередко к летальному исходу.

• подострый эндотоксикоз [показать] .

  Подострый (затяжной) эндотоксикоз можно рассматривать как вариант острого эндотоксикоза, который характерен для медленно (в течение нескольких дней или даже недель) прогрессирующего патологического состояния. Компенсаторные реакции длительное время сдерживают его прогрессирование. В дальнейшем, при отсутствии эффективного лечения, происходит срыв компенсаторных механизмов и быстрое развитие плохо корригируемых метаболических нарушений, как правило, приводящих к летальному исходу.

• хронический эндотоксикоз [показать] .

  Хронический эндотоксикоз - это патологический процесс, при котором поддержание гомеостаза и, следовательно, жизнеспособность организма достигается вследствие развития компенсаторных механизмов. Фатальных нарушений гомеостаза не происходит, но избыточная активность систем детоксикации в течение длительного времени приводит к их постепенному истощению и снижению резистентности и реактивности организма к повреждающим факторам внешней среды. Хронический эндотоксикоз может существовать много лет. Его проявления многообразны и имеют специфичность, обусловленную вызвавшим его заболеванием.

Эндогенная интоксикация (ЭнИ) есть полиэтиологичный и полипатогенетичный синдром, характеризующийся накоплением в тканях и биологических жидкостях эндогенных токсических субстанций (ЭТС) - избытка продуктов нормального или извращенного обмена веществ или клеточного реагирования. Она представляет собой сложное многокомпонентное явление, включающее:

• источник токсемии, обеспечивающий образование ЭТС;
• биологические барьеры, предупреждающие прорыв эндогенных токсинов за пределы источника;
• механизмы переноса этих токсических продуктов к клеткам-мишеням, к органам биотрансформации и/или экскреции;
• механизмы иммобилизации и депонирования, биотрансформации (нейтрализации) и экскреции токсических продуктов;
• эффекторные ответы на интоксикацию в виде так называемой вторичной токсической агрессии, в результате которой ЭнИ в значительной мере теряет свою специфичность.

Хотя эндогенная интоксикация полиэтиологична, можно выделить следующие основные первичные механизмы ее развития :

• продукционный или обменный, обусловленный избыточной продукцией эндогенных токсических субстанций (разлитой перитонит, острый панкреатит, острая пневмония);
• резорбтивный, когда происходит резорбция токсических веществ из ограниченного очага инфекции, распадающихся тканей (кишечная непроходимость, флегмоны мягких тканей, абсцессы и т.д.);
• реперфузионпый, при котором и системный кровоток поступают вещества, накопившиеся в длительно ишемизированных тканях, а также выделившиеся из клеток этих тканей при их повреждении активным кислородом и избытком свободных радикалов на фоне несостоятельности антиоксидантной защиты (шок, реперфузионныи синдром, операции с применением аппарата искусственного кровообращения и т.д.);
• ретенционный, при котором накопление ЭТС происходит в результате нарушения их выведения естественными органами детоксикации (острая почечная (ОПН) и печеночная (ОПечН) недостаточность);
• инфекционный, в результате поступления микроорганизмов, продуктов их обмена и распада из очага инвазивной инфекции или путем транслокации из извращенно контаминированного желудочно-кишечного тракта.

В развитии острого эндотоксикоза одновременно или последовательно могут участвовать несколько механизмов образования ЭТС и накопления их во внутренней среде организма.

Вопрос о том, что может являться такими токсическими субстанциями и обусловливать тяжесть состояния пациентов, сложен и противоречив, так как многие вещества в зависимости от их концентрации могут оказывать и благоприятное, и неблагоприятное функциональное воздействие, а большинство из них вообще не идентифицированы . Можно попытаться классифицировать их в зависимости от этиологии [показать] и механизма выведения [показать] .

Деление ЭТС по механизму образования

• продукты нормального обмена веществ в высоких концентрациях (лактат, пируват, мочевая кислота, мочевина, креатинин, билирубина глюкуронид и др.);
• вещества, избыточно образующиеся при извращенном метаболизме (кетоны, альдегиды, спирты, карбоновые кислоты, аммиак и др.);
• продукты распада клеток и тканей из очагов тканевой деструкции и/или из ЖКТ при нарушении барьерных функций мембран (липазы, лизосомальные ферменты, катионные белки, миоглобин, индол, скатол, фенол и др,);
• компоненты и эффекторы регуляторных систем организма в патологических концентрациях;
• активированные ферменты (лизосомальные, протеолитические, продукты активации калликреин-кининового каскада, системы свертывания крови и фибринолиза);
• медиаторы воспаления, биогенные амины, цитокины, простагландины, лейкотриесны, белки острой фазы и другие биологически активные вещества;
• активные соединении, образующиеся при перекисном окислении липидов;
• микробные токсины (экзо- и эндотоксины) и другие факторы патогенности микроорганизмов (патогенных, условно-патогенных, непатогенных);
• иммуночужеродные продукты клеточного распада, антигены и иммунные комплексы-агрессоры.

Деление ЭТС по механизму выведения

• газообразные вещества - выделяются через легкие;
• гидрофильные низко- и среднемолекулярные вещества - удаляются почками, через кожу, ЖКТ в виде растворов;
• гидрофобные низко- и среднемолекулярные вещества - транспортируются белками и/или клетками крови в печень и легкие, где и биотрансформируются при участии монооксигеназной системы или претерпевают изменения в реакциях связывания с последующим удалением через почки, кожу, ЖКТ;
• гидрофобные низко- и среднемолекулярные вещества - связываются с белками плазмы крови, приобретают свойства гаптенов и поглощаются клетками иммунной системы;
• высокомолекулярные соединения - элиминируются моноцитарно-макрофагальной системой (до 80% макрофагов организма находится в печени).

Острый эндотоксикоз протекает как каскадный процесс. Развитие и прогрессирование его связано с несоответствием между образованием (поступлением и т.д.) токсических субстанций, в том числе образующихся в результате последующей токсической аутоагрессии, и способностью органов, входящих в функциональную систему детоксикации (легкие, печень, почки, ЖКТ, кожа, система иммунологического надзора), их трансформировать, нейтрализовывать и элиминировать. Существенное значение могут иметь нарушения соотношений между веществами антагонистами в гуморальных регуляторных системах (ферменты-антиферменты, оксиданты-антиоксиданты, цитокины-антицитокины и т. д.) .

Исходя из взаимоотношений эндогенной интоксикации и возможностей функциональной системы детоксикации (ФСД) можно выделить 4 стадии развития эндотоксикоза (табл. 16.1 [показать] ).

В стадии компенсации ФСД полностью компенсирует токсемическую нагрузку. В стадии напряжения скорость наработки токсических субстанций совпадaет с максимальными возможностями ФСД. В стадии субкомпенсации наработка токсических субстанций определенно превышает возможности ФСД. И наконец в стадии декомпенсации развивается несостоятельность органов ФСД и появляются жизнеугрожаюшие метаболические и функциональные нарушения.

Концентрация любой ЭТС в конкретной клинической ситуации отражает результирующую скоростей образования этой субстанции, скоростей ее накопления и распределения в тканевых и клеточно-мембранных депо и скорости его биотрансформации или элиминации основными и дополнительными путями (рис. 16.1).

Для определения лечебной тактики и выбора оптимальной программы интенсивной терапии эндотоксикоза необходимо установить не только сам факт токсемии и интоксикации, которая в острых и подострых случаях, как правило, очевидна, но и обеспечить диагностику выраженности вторичной токсической аутоагрессии. Попытка опереться в решении этих задач только на маркеры интоксикации, подобно исследованию содержания ксенобиотиков, или на исследование конечных и промежуточных продуктов обмена в жидких средах организма - в плазме крови, лимфе, ликворе - недостаточно информативна. Такое исследование несомненно дает информацию о первичном аффекте интоксикации, ориентирует в ее источниках и механизмах, но практически этого всегда недостаточно для определения направления и всей программы лечения. Более полное представление формируется при рассмотрении эндотоксикоза в ракурсе баланса эндогенной интоксикации и возможностей ФСД.

Все эти подходы могут найти реализацию в практической деятельности лабораторной службы, обеспечивающей ежедневную деятельность блоков и отделений реанимации и интенсивной терапии, кабинетов, отделений и центров экстракорпоральной гемокоррекции.

Полагаем, что должны быть выделены лабораторные критерии нескольких уровней:

• маркеры острого отравления или эндогенной интоксикации, если они четко очерчены в данной клинической ситуации;
• лабораторные критерии, характеризующие вторичную токсическую аутоагрессию, ориентированные на оценку реакции организма данного больного на первичную и вторичную интоксикацию, а также позволяющие определять динамику токсичности компонентов внутренней среды и стадию эндотоксикоза;
• показатели, характеризующие работу ФСД, органов и систем жизнеобеспечения организма.

Вместе с тем важно оценивать и влияние самого активного детоксикационного воздействия, которое нередко может быть дополнительным стрессорным фактором, иногда довольно агрессивным. Достаточно частое и быстрое получение этих параметров - основное условие оперативного врачебного контроля в ходе интенсивной терапии. Алгоритм оценки таких показателей представлен в табл. 16.2 [показать] .

ДИАГНОСТИКА НАЧАЛЬНОЙ ТОКСИНЕМИИ

Полноценную информацию лишь иногда может предоставить количественная оценка эндогенной токсической субстанции - специфического маркера данной формы эндогенной интоксикации, но это не всегда является абсолютным критерием начальной токсинемии.

Определение уровня лактата крови на фоне критического состояния организма больного и гипергликемии позволяет оценить выраженность лактоацидоза, но только его сопоставление с другими показателями углеводного обмена позволяет отнести это явление к постгипоксическому ацидозу или к лактоацидозу как проявлению критической декомпенсации сахарного диабета. Другим вариантом, подтверждающим наличие диабетогeнной природы эндогенной интоксикации, считается определение кетоновых тел, особенно если оно соотносится с данными исследования кислотно-основного состояния крови и уровнем осмолярности.

При оценке глубины ЭнИ при механической желтухе можно ориентироваться на уровень билирубина крови, который соотносится с выраженностью психических расстройств и тяжестью гепатоцеллюлярной несостоятельности. Однако во многих случаях информации только об уровне и динамике гипербилирубинемии явно недостаточно для диагностики эндотоксикоза на фоне печеночной несостоятельности.

Устойчивое повышение плазменного уровня калия (гиперкалиемия выше 6 ммоль/л) позволяет думать об опасности дальнейшей его задержки в организме с развитием критического состояния и жизненной необходимости активной детоксикации. Это должно особенно привлечь внимание, если существенно снижено мочеотделение и определяются признаки гиперкалиемии на ЭКГ.

Высокий уровень азотистых шлаков в крови (остаточного азота, мочевины, мочевой кислоты) позволяет связывать развитие начальной токсинемии с поражением почек и ретенцией этих токсических субстанций, хотя возможен и продукционный механизм развития азотемии. Обычно на фоне многих вариантов ЭнИ имеется сочетание этих двух механизмов. Приходится расширять исследование, чтобы оценить преимущественный характер этого нарушения: наряду с мочевиной исследовать остаточный азот крови, а также определять индекс расщепления, то есть долю полипептпдов в общем пуле остаточного азота. В норме индекс расщепления равен 0,16-0,24; при продукционной азотемии он возрастает более 0,32. Возможен и чисто ретенционный характер азотемии, который связан с электролитными расстройствами в форме хлорипривной азотемии. Она обычно наблюдается при гипохлоремическом гипокалиемическом алкалозе, что дополнительно требует определения концентрации ионов хлора и бикарбоната в плазме крови и во внеклеточной жидкости.

Определение активности панкреатических ферментов в сыворотке крови, особенно протеиназ и липаз и их ингибиторов, может характеризовать уровень энзимно-продукционной ЭнИ при деструктивном панкреатите. Определенное значение при этом имеет локус забора крови на исследование. Если представлять значение легких как органа детоксикации, наибольшую информацию о маркерах данного вида ЭнИ может предоставить смешанная венозная кровь (из центральной вены или правого предсердия), дающая представление об уровне данных маркеров до того, как такая токсическая информация будет "переработана" легкими.

Намного точнее глубину патологического процесса в поджелудочной железе отражает исследование панкреатических ферментов в лимфе грудного лимфатического протока (если он дренирован с целью детоксикации).

Этот подход выявляет значение лимфатической системы в транспорте ЭТС из интерстиция поврежденных органов в кровь. Определенную информацию может предоставить исследование белкового спектра лимфы и ее коллоидно-осмотического давления (КОД). У больных с выраженной интоксикацией анализ первых ее проб выявляет тенденцию к повышению оощего белка (выше 40 г/л) с увеличением концентрации грубодисперсных белков (IgМ, сиалопротеины, гаптоглобины и другие макроглобулины), что свидетельствует о наличии не только диспротеинемии, но и деструктивно-дегенеративного процесса, вызывающего интоксикацию.

Критерием тяжести ЭнИ при рабдомиолизе в результате размозжения мягких тканей, при синдроме длительного раздавливания больших мышечных массивов или его нетравматическом аналоге - синдроме позиционного сдавления, синдроме реперфузии после операций на магистральных сосудах конечностей может оказаться уровень миоглобина крови. Возможность получения информации с помощью данного маркера в травматологической и хирургической практике позволяет с известным допущением использовать его и при ишемических поражениях миокарда. Хотя доля этого фактора ЭнИ в общем пуле ЭТС при таком патологическом явлении, как острый инфаркт миокарда, существенно меньше, чем при обычном рабдомиолизе.

На начальной стадии септицемии определение микробных липополисахаридов с помощью ЛАЛ-теста, в котором основным реагентом выступает лизат амебоцитов сухопутного краба Limulus Poliphemus, позволяет достаточно объективно судить об уровне микробного фактора эндогенной интоксикации. Но этот же тест может указывать на значительный уровень эндотоксинемии н в отсутствие четко определяемого очага гнойной инфекции, например, при так называемом "септическом синдроме", который выявляется на фоне рефрактерного циркуляторного шока.

Несомненно, представляет интерес изучение содержания регуляторных факторов (гормонов, биологически активных веществ и медиаторов тканевого обмена и медиаторов воспаления) в качестве ЭТС. Действительно, выявление патологического уровня тиреоидного гормона или регуляторного пептида, например, вазоинтестинального пептида, или простагландинов позволяет судить о выраженности ЭнИ и предполагать пути ее дальнейшего развития. Важную информацию для определения тактики лечения может предоставить и исследование первичных мессенджеров иммунного ответа ИЛ-1 и ФНО. Но эти методики доступны только крупным отечественным стационарам и диагностическим центрам.

Среди тестов, отражающих иммунопатологические влияния первичного аффекта эндотоксикоза, наиболее часто используют исследования тканевых антигенов, уровня цикулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и комплемента крови. Во всяком случае, повышение концентрации ЦИК при одновременном снижении уровня С 3 -компонента комплемента может свидетельствовать об избыточности образования иммунных комплексов. Они могут стать как фактором первичного патогенного воздействия, так и фактором вторичной аутоагрессии и способствовать тканевым и органным проявлениям эндотоксикоза.

Многокомпонентность факторов агрессии, которые лежат в основе даже начальных стадий эндотоксикоза, возможность прямого и косвенного потенцирования патогенных факторов на фоне первичной токсинемии, индивидуальность адаптационных реакций организма конкретного пациента создают трудности для прямого мониторинга выраженности ЭнИ по алгоритму "фактор - уровень интоксикации" или "фактор - стадия эндотоксикоза". Имеет значение и функциональный фон, на котором развивается эндотокснкоз, например, выраженность дегидратации, гипопротеинемии и анемии, состояние функциональной системы детоксикации.

ЛИТЕРАТУРА [показать] .

1. 1. Арцишевская Р. А., Самойлова К. А. Функциональные и структурные изменения поверхности эритроцитов человека после облучения УФ лучами разной длины волны. 2. Сорбция альцианового синего внешними примембранными компонентами // Цитология.- 1983.- Т. 25, № 12.- С. 1387-1392.
2. Беляков Н.А., Мирошниченко А. Г., Малахова М. Я., Изотова О. Г. Верификация эндотоксикоза у больных с разлитым перитонитом // Эфферентная терапия.- 1995.- Т. 1, №2.- С. 14-19.
3. Бобринская И. Г., Завьялов Р. П., Тишков Е.А. Артериовенозная разность осмотических и гемостатических показателей как критерий ранней диагностики легочных осложнений при тяжелой сочетанной травме // Анестезиология и реаниматология.- 1997.- №4.- С. 56-60.
4. Владыка А. С., Левицкий Э. Р., Поддубная Л. П., Габриэлян Н. И. Средние молекулы и проблема эндогенной интоксикации при критических состояниях различной этиологии // Анестезиология и реаниматология.- 1987.- №2.- С. 37-42.
5. Габриэлян Н.И., Дмитриев А. А., Кулаков Г. П. Диагностическая ценность определения средних молекул в плазме крови при нефрологических заболеваниях // Клинич. медицина.- 1981.- №10.- С. 38-42.
6. Галактионов С. Г., Цейтин В.М., Леонова В. И. и др. Пептиды группы "средних молекул" // Биоорганическая химия.- 1984.- Т. 10, № 1.- С. 5-17.
7. Гельфанд Е. Б., Гологорский В. А., Гельфанд Б. Р. Клиническая характеристика абдоминального сепсиса у хирургических больных // Инфекция и антимикробная терапия. - 2000. - Т. 2, № 1.- С. 6-11.
8. Гончарова В. А., Жангелова М. Б., Воинов В. А. и др. Исследование биологически активных веществ крови при постперфузионном легочном синдроме // Анестезиология и реаниматология.- 1988.- №1.- С. 17-20.
9. Грызунов Ю. А., Добрецов Г. Е. Альбумин сыворотки крови в клинической медицине.- М.: Ириус, 1994.- -226 с.
10. Ершов А. Л. Диагностика стадий эндогенной интоксикации при послеоперационных осложнениях в абдоминальной хирургии //Эндогенные интоксикации.- СПб.: СПбМАПО, 1994.- С. 70-71.
11. Ерюхин И. А., Шашков Б. В. Эндотоксикоз в хирургической клинике.- СПб.: Логос, 1995.- 304 с.
12. Малахова М. Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации.- СПб: СПбМАПО, 1995. - 35 с.
13. Марусанов В. Г., Михайлович В. А., Доманская И. А., Гуло С. Л. Характеристика стадии эндогенной интоксикации //Эфферентная терапия.- 1995.- Т. I, №2.- С. 26-30.
14. Медицинские лабораторные технологии и диагностика: Справочник. Медицинские лабораторные технологии. Т. 2 / Под ред. проф. А. П. Карпищенко. - СПб: Интермедика, 1999. - 656 с.
15. Масютин В. А., Широков Д. М., Пивоварова Л. П.. Нохрин С. П. Оценка лабораторных данных в критических состояниях (трактовка, прогнозирование, медикаментозная коррекция)/ Под ред. проф. С. И. Перегудова.- СПб: В. п., 1999.- 76 с.
16. Николайчик В. В. Молекулярные механизмы развития эндогенной интоксикации и совершенствование путей детоксикации: Автореф. дис....д-ра мед наук. - М., 1984.- 43 с.
17. Оболенский С. В., Малахова М. Я., Ершов А. Л. Метаболический статус организма, методы регистрации и интерпретации результатов // Экстремальные состояния и постреанимационная патология.- Новосибирск, 1989.- С. 79-86.
18. Оболенский С. В., Малахова М. Я., Ершов А. Л. Диагностика стадий эндогенной интоксикации и дифференцированное применение методов эфферентной терапии // Вести хирургии.- 1991.- Т. 146, №3.- С. 95-100.
19. Рыбачков В. В., Малафеева Э. В. Природа и механизмы действия эндогенной интоксикации // Клиника и лечение эндоинтоксикации при острых хирургических заболеваниях.- Ярославль, 1986.- С. 5-43.
20. Тогайбаев А. А., Кургузкин А. В. Гемосорбция при неотложных состояниях.- Алма-Ага: Наука КазССР, 1988.- С.136.
21. Туликова З.А. Среднемолекулярные уремические токсины: (обзор литературы) // Вопросы мед. химии.- 1983.- Т. 29. вып.3. С. 108-111.
22. Уманский М. А., Пинчук Л. Б., Пинчук В. Г. Синдром эндогенной интоксикации.- Киев: Наук, думка, 1979.- 204 с.
23. Федорович В. Ю., Островская Э.Л. Спектрофотометрическая экспресс-диагностика послеоперационных инфекционных осложнений у кардиохирургических больных // VI Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов. - Тез. докл.- М.: Б.и., 1998.- С. 245.
24. Филин В. И., Костюченко А. П., Цибин Ю.Н. // Современные представления об острой эндогенной интоксикации // Форсированный диурез в хирургической клинике.- Л.: Б.и., 1976.- С. 3-21.
25. Хапевич М.Д. Патогенетическое и клиническое значение молекул средней массы и перекисного окисления липидов в развитии синдрома эндогенной интоксикации при разлитом перитоните: Автореф. дис. ... канд. мед. наук - Л., 1987.- 14 с.
26. Чалепко В. В., Кутушев Ф. X. Эндогенная интоксикация в хирургии // Вестник хирургии.- 1990.- Т. 144, №4.- С.3-8.
27. Шифрин А. Г., Шифрин Г. А. Научные основы интегративной медицины.- Запорожье: Дикое поле. 1999.- 298 с.
28. Эндогенная интоксикация при острых хирургических заболеваниях / Под ред. проф. Ю.Н.Белокурова и В. В. Рыбачкова.- 2-е изд. с изменен. и доп.- Ярославль, 2000.- 184 с.
29. Эндогенные интоксикации / Тез. Между-нар. симпоз. - СПб, 1994.- 280 с.
30. Engervall P., Granstrom M., Andersson B. et al. Monitoring of endotoxin, interleukin-6 and c-reactive protein serum in neutropenic patients with fever // Eur. J. Haematol.- 1995.- Vol. 54, N4. - P. 226-234.
31. Knaus W. A., Draper E. A., Wagner D. P. et al. The APACHE-III prognostic system // Chest.- 1991.- Vol.100, N6. P. 1619-1636.
32. Reinke P., Docke D. W., Syrbe U. et al. Einsatz von Blut-reinigungsverfahren bei Sepsis auf der Basis neuer Erkentnisse zur Immunopathogenese der Sepsis // Kontinuierliche Blutreinigungsverfahren in der Intensivmedizin.- Lengerich; Berlin: Pabst, 1994.- S.23-37.
33. Steinmetz H.T., Herbertz A., Bertram M., Diehl V. Increase in interleukin-6 serum level preceding fever in granulocytopenia and correlation with death from sepsis // J. Infect. Dis.- 1995.- Vol.171, N1. - P.225-228.
34. Topfer G., Thomae R., Zawta B. Proteine - Fragen und Antworten fur die medizinische Diagnostik.- Manncheim: Boehringer Mannheim GmbH.- 1996.- 111 S.

Источник : Медицинская лабораторная диагностика, программы и алгоритмы. Под ред. проф. Карпищенко А.И., СПб, Интермедика, 2001

Эндогенная интоксикация возникает в результате накопления в организме большого количества эндо- и экзо токсических веществ. При этом развиваются различные патологические процессы.

Клиническая картина

К эндогенным токсинам относятся продукты функциональности различных вирусов и бактерий. При различных заболеваниях происходит накопление в организме таких вредных веществ. В результате постепенно развивается эндогенная интоксикация (эндотоксикоз).

Токсины распространяются по всем системам. Происходит постепенное нарушение работы органов. Если эндогенное отравление не заметить вовремя, то в будущем возможно разрушение тканей, которое будет довольно трудно остановить.

У здорового человека развитие такой интоксикации маловероятно, ведь срабатывают защитные барьеры организма.

Эндогенному отравлению больше подвержены люди со слабым иммунитетом, перенесшие хирургические вмешательства либо другие заболевания.

Код по мкб 10 такое состояние имеет в диапазоне Х40-49 – случайное отравление и воздействие ядовитыми веществами.

Каким образом синдром эндогенной интоксикации проявляется в организме? Вне зависимости от того, что явилось причиной, вызывавшей такое состояние, существует ряд симптомов, которые проявляются в самом начале процесса.

Симптомы:

• постоянная апатия, слабость, усталость, упадок сил,
• ноющие болезненные ощущения в голове и мышечной ткани,
• рвота, тошнота, учащение сердцебиения,
• сухость слизистых.

Все признаки развивают довольно быстро. Поэтому, так важно вовремя начать лечение, чтобы избежать таких тяжелых последствий, как болезни головного мозга, кома, проблемы с кровообращением.

Стадии эндогенного отравления

Эндогенная метаболическая интоксикация подразделяется на три основных стадии. У каждой из них свои признаки и протекание.

Три стадии:

• Первая. Возникает в результате повреждения или хирургического вмешательства. В этот период отравление можно определить, только если взять анализ крови у человека. При этом будет отмечено повышение лейкоцитов в крови, что означает наличие воспалительного процесса.
• Во втором периоде эндогенной интоксикации происходит проникновение вредных веществ в кровь. После чего токсины начинают «свой путь» по всему организму. В зависимости от того, какое здоровье у человека, процесс проходит как спокойно и незаметно, так и с нарушением нормальной деятельности какого-либо органа или системы.
• Третья стадия. Если синдром эндогенного отравления протекает длительное время, и при этом отсутствует необходимая помощь, то начинает происходить разрушение внутренних органов. В результате возможен отказ деятельности многих систем организма одновременно.

Самая тяжелая, конечно, последняя стадия. Она сложнее поддается лечению и может закончиться весьма печально.

Что может привести к заболеванию: причины

Какие же причины могут привести к возникновению эндогенной интоксикации?

Наиболее частой сферой возникновения отравлений этого вида является хирургия.

Причины в этом случае – различные заболевания в тяжелой форме.

Заболевания:

• перитонит,
• в патогенезе панкреатита в острой форме,
• ожоговая болезнь,
• синдром сдавливания.

Это наиболее частые патологические процессы, при которых возможно развитие эндогенной передозировки.

Иногда возможно возникновение интоксикации после полостных хирургических вмешательств. В этом виноваты, как правило, различные препараты, поступившие в организм, проблемы с дыхательной функцией или кроветворением.

Источники заболевания

Эндогенное отравление могут спровоцировать как заболевания, в результате которых возникают продукты, негативно влияющие на органы, так и в результате попадания токсинов извне.

Следует знать, что такую интоксикацию могут вызвать даже вещества, участвующие в обмене веществ.

Например, при избытке мочевины в организме начинает нарушаться работа сердечной системы, развиваются заболевания суставов и костей, кровь становится густой.

В виду того, что очень часто такое отравление возникает именно в хирургии, стоит упомянуть источники именно в этой сфере.

Источники:

• больничные инфекции,
• медицинский персонал, находящийся в контакте с больным человеком,
• медицинские инструменты, нитки для швов,
• предметы в больнице (постельное белье, матрац),
• окружающая среда (например, очень пыльное и грязное помещение).

Таким образом, очень многие факторы могут повлиять на возникновение эндотоксикоза.

Кроме того, часто интоксикация возникает при раке на последних стадиях. В этот период обычно происходит распад опухоли, вредные вещества начинают распространяться по организму. Происходит нарушение работы многих систем.

Первая помощь и лечение

Терапия эндогенной интоксикации начинается с обнаружения причины ее происхождения. Далее лечение заключается в том, чтобы ее удалить и наладить работу органов и систем.

Терапия:

• На первом этапе проводится лечение недуга, который провоцирует развитие отравления.
• Как правило, применяют хирургический способ для избавления от источника.
• При необходимости применяется промывание воспаленных тканей, удаление гнойного содержимого при помощи аспирации.
• Затем пострадавшему проводят очистительные процедуры крови, чтобы избавить ее от токсинов.
• Если состояние очень запущенное, то возможно использование гемодиализа в реанимации.

Лечение обязательно должно проводиться в медицинских условиях.

Лечение не медикаментами

Кроме того, что для избавления от эндогенной интоксикации можно использовать медикаменты, следует поддерживать здоровый образ жизни. Человеку с таким диагнозом необходимо придерживаться правильного питания.

Лучше, если в рационе будет больше различных диетических блюд, вареных либо приготовленных на пару. Нужно употреблять свежие фрукты и овощи.

А вот от различных жареных и копченых блюд следует отказаться, также как и от маринадов и специй. Особенно, если у человека хроническая интоксикация, которая плохо поддается лечению.

Эндогенная интоксикация: последствия

Чем грозит интоксикация человеку? Если она вовремя обнаружена и начато лечение, то в большинстве случаев такое отравление заканчивается выздоровлением человека.

При тяжелой степени недуга терапия намного тяжелее. Могут возникать различные осложнения, нарушения работы внутренних органов. В особо запущенных случаях такая интоксикация может стать причиной летального исхода.

Эндогенное отравление возникает нечасто, но имеет место быть. Если у человека постоянно плохое самочувствие, то лучше обратиться к врачу, чтобы вовремя определить диагноз.

Видео: эндогенная детоксикация

Накопление в организме чрезмерного количества экзо- и эндотоксинов приводит к неминуемому возникновению состояния, известного как эндогенная интоксикация организма. Как правило, это состояние сопровождается фоновым течением разного рода воспалительных процессов в тканях.

Эндогенные токсины, оказывающие разлагающее действие и провоцирующие достаточно опасный синдром эндогенной интоксикации, одинаково быстро распространяются по всем органам брюшной полости. Последовательно под влияние чуждой субстанции попадает пораженный орган, печень, почки, миокард, нервная система. При несвоевременном обнаружении эндогенное отравление токсинами может провоцировать необратимые токсико-дистрофические процессы разложения тканей.
Само явление представляет собой многоэтапный процесс, строящийся вокруг источника токсемии. В процессе принимают участие одновременно ряд систем, среди которых биологические барьеры, призванные предотвратить прорыв токсинов из источника, механизмы переноса токсинов к незараженным клеткам, а также нейтрализаторы, чья задача обезвреживать прорвавшие барьер заведомо вредные вещества. Иными словами, в целостном организме со здоровой иммунной системой развитие эндогенного синдрома интоксикации практически исключается, посему в группе риска по расстройству находятся люди со слабым здоровьем, перенесшие операции, тяжелые отравления, воспаления и т. п.

Клиническая картина

От причины возникновения эндогенной токсической патологии клиническая картина практически не зависит. Как правило, в первичной симптоматике присутствуют следующие признаки:

• общая слабость, разбитость, апатия;
• головные и мышечные боли ноющего и давящего характера;
• тошнота, позывы к рвоте, рвота;
• тахикардия;
• пересыхание слизистых оболочек.

Развитие фаз происходит стремительно и при отсутствии лечения интоксикация приводит к серьезным проблемам, среди которых впадение в состояние энцефалопатии, коматозного сна, каталепсии и проблемы с гемодинамикой.

Стадии

Выделяется три основных стадии течения синдрома эндогенной интоксикации. Первичным считается реактивно-токсический процесс, возникающий на фоне изначального очага воспаления или травматического повреждения, в том числе операционного разреза. На данной стадии выявление интоксикации возможно только посредством клинического анализа крови, который покажет повышение продуктов ПОЛ и уровней МСМ, а также рост лейкоцитарного индекса интоксикации (обозначается как ЛИИ).

Вторая стадия, именуемая этапом выраженной токсемии, проявляет себя после того, как токсины проходят гематологический барьер кровеносной системы. Кровь насыщается токсинами, которые через кровоток равномерно разносятся по всем органам и системам. В зависимости от состояния организма на момент прорыва токсинов фаза может протекать компенсировано и декомпенсированно по своей природе.

Длительное прогрессирование интоксикации эндотоксинами приводит к наступлению третьей фазы патологии – мультиорганной дисфункции. Стадия возникает на фоне тяжелого повреждения токсическими соединениями многих систем организма, что вызывает функциональную декомпенсацию на всех уровнях. В клинической картине в отличие от предыдущих стадий мультиорганная дисфункция выказывает себя явно олигурией, гипоксией, непроходимостью кишечника, нарушениями сознания и пр. Клинический анализ крови при этом, помимо прочего, показывает высокую концентрацию мочевины, билирубина, аминотрансфераз.

Причины возникновения

Эндогенные интоксикации в хирургии встречаются гораздо чаще, нежели в других медицинских отраслях знаний. Причиной тому основные болезни-источники возникновения самоотравлений, а именно:

Это далеко не полный перечень первичных источников синдрома, но наиболее часто встречающие случаи приходятся именно на вышеупомянутые патологии.

Нередко эндогенная интоксикация приходится на послеоперационный период при проведении полостных операций. В этом случае ее возникновение обуславливается проблемами с дыханием, кровопотерей, поступлением в организм продуктов аутолиза тканей и вводимыми для анестезии препаратами, точнее, их остаточным влиянием на клетки тканей.

Под источниками заболевания можно подразумевать как непосредственно заболевания, вызывающие рождение чуждых клетке отравляющих соединений, так и сами соединения токсической природы. Причем внутри единой системы человеческого организма переквалифицироваться в яды могут даже полезные элементы, такие, как продукты нормального обмена веществ: мочевина, креатинин, пируват, лактат и пр. Помимо этого разрушающее действие характерно для продуктов, производных нарушенного метаболизма, а именно: альдегидов, кетонов, аммиака и карбоновых кислот. Далее, по степени риска проявления токсических свойств следуют продукты распада тканей на клеточном уровне, выделяемые при наличии тканевой деструкции или проблемах в барьерных функциях мембран. В списке таковых липазы, катионные белки, скатол, индол, фенол и т. д.

Как уже упоминалось ранее, эндогенная интоксикация в хирургии сравнительно частое явление, а, следовательно, источником ее становятся и медиаторы воспаления, а также иные биологически активные вещества, генерируемые секретом организма. К тому же перечню относятся микробные токсины всех типов, активные соединения, рождающиеся в процессе перекрестного окисления липидов, антигены и иммунные комплексы-агрессоры.

Терапия при синдроме эндогенной интоксикации

В целом лечение эндогенной интоксикации, как и борьба с отравлением экзогенной природы, строится на удалении и обезвреживании первичного источника токсических веществ, мешающих нормальному функционированию организма. Если при экзогенном отравлении первичным является вымывание из организма остатков отравляющего вещества, то эндогенное отравление обязательно начинается с лечения заболевания, вызывающего попадание в кровь и ткани секреционных ядов.

Какая-либо первая доврачебная помощь, оказанная без использования детоксикационных препаратов и веществ, не имеет смысла. Единственной возможной помощью отравленному внутренним источником ядов будет его транспортировка в ближайшее медицинское учреждение, где ему уже будет оказана квалифицированная помощь.

Источник, кроящийся в воспалительных процессах тканей внутренних органов, по обыкновению нейтрализуется операционным способом. Воспаления и сепсисы подвергаются промыванию, аспирации содержимого, инфузионной терапии, а в ряде случаев очаги воспаления удаляются.

После нейтрализации источника проводится обязательная чистка крови. Для этих целей оптимально процедурой является гемодилюция, которая подразумевает капельное введение препаратов, обладающих диуретическими свойствами и улучшающих перфузию тканей и органов кровью. В особенно тяжелых случаях интоксикации может быть применена интенсивная терапия. В условиях реанимации больному проводится гемодиализ с обязательным переливанием крови.

Немедикаментозное адаптивное лечение

Как и с прочими заболеваниями, затрагивающими целостность внутренних органов и нормальное функционирование систем организма, интоксикация эндогенного типа помимо основного лечения нуждается в правильном фоновом поддержании здоровья. На тяжелых стадиях заболевания большинство полезных элементов поступает в организм больного через капельное введение, но при своевременном обнаружении токсических изменений важно озаботиться следующим способом нормализации обмена веществ.

Специалисты рекомендуют всем пациентам в обязательном порядке придерживаться разгрузочного режима питания. Токсическое воздействие сильнее всего и в первую очередь отражается на пищеварительной системе, она в период лечения и реабилитации нуждается в обязательном насыщенном и легком питании. Желательно разнообразить рацион блюдами, приготовленными на пару, включить в ежедневное меню мясные, рыбные блюда, увеличить количество потребляемого белка. Обязательны свежие овощи и фрукты, соки и фруктовые пюре. При нормальном самочувствии и отсутствии сопутствующих противопоказаний способствовать детоксикации организма могут банные процедуры, сауны, парилки.

Последствия эндогенной интоксикации

При своевременной диагностике интоксикации самогенерируемыми ядами случается полное излечение. Но так как быстро определить источник генерируемых организмом токсинов не всегда возможно, более 32% случаев обнаружения интоксикации эндогенной природы на ранних стадиях – случайности.

СИНДРОМ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА

Кузнецов П. Л., Борзунов В. М.

ГБОУ ВПО УГМА Минздрава России

Кузнецов Павел Леонидович

[email protected]

В статье представлен обзор литературы по механизмам развития синдрома эндогенной интоксикации. Даны различные определения синдрома эндогенной интоксикации, фазы патогенеза, основные механизмы его развития. Дана характеристика эндотоксических субстанций, их влияние на организм в целом и на органы детоксикации в частности. Показана основная роль печени в детоксикации организма и нарушение ее функций при поражении вирусами гепатитов. Описаны методы диагностики синдрома эндогенной интоксикации.

Ключевые слова: вирусный гепатит; эндогенная интоксикация; патогенез. SUMMARY

This paper presents a review of the literature on the mechanisms of development the syndrome of endogenous intoxication. Given the different definitions the syndrome of endogenous intoxication, the phase of pathogenesis, the basic mechanisms of its development. The characteristic of endotoxic substances, their effects on the body as a whole and on the organs of detoxification, in particular. It is shown that the main role of the liver to detoxify the body and its functions in violation of the incidence of virus hepatitis. The methods of diagnosis of the syndrome of endogenous intoxication. Keywords: viral hepatitis; endogenous intoxication and pathogenesis.

ВВЕДЕНИЕ

В современных условиях приоритетным направлением научных исследований является расшифровка патогенетических аспектов интоксикационного синдрома как универсального синдромокомплекса, выраженность которого выступает критерием тяжести заболевания и определяет его исход. Эндогенная интоксикация организма является звеном общего синдрома интоксикации, сопутствует многим заболеваниям и нередко является основной причиной смертельных исходов . Наряду со специфическими чертами, присущими той или иной нозологической форме, заболевания, протекающие с синдромом эндотоксемии, имеют много общих биохимических и патофизиологических механизмов .

Определение синдрома эндогенной интоксикации (СЭИ) данное В. К. Гостищевым: «Синдром эндогенной интоксикации - это клинический комплекс симптомов патологических состояний органов и систем организма, обусловленный накоплением в тканях и биологических жидкостях эндотоксинов - продуктов естественного обмена в анормально высоких концентрациях, медиаторов воспаления, экзо- и эндотоксинов, продуктов клеточной и белковой деградации и др.». Таким образом, данный синдром рассматривается как полиэтиологичный и полипатогенетичный, характеризующийся накоплением в тканях и биологических жидкостях эндогенных токсических субстанций (ЭТС) - избытка продуктов нормального или извращенного (патологического)

обмена веществ или клеточного реагирования . Эндотоксикоз - сложный многофакторный аутокаталитический процесс, приобретающий с течением времени универсальный характер, зависящий от запустивших его механизмов. Повреждающими агентами становятся несбалансированно действующие биологически активные вещества, которые приобретают свойства ЭТС. Слагаемые синдрома: токсинемия, концентрация циркулирующих ЭТС, как поступивших из первичного очага, так и возникших вторично в результате повреждения тканей.

ПАТОГЕНЕЗ СИНДРОМА ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

Причины развития синдрома условно можно разделить на две группы. Прежде всего это деструктивные процессы, в результате которых в организме человека накапливается избыточное количество промежуточных и конечных продуктов обмена веществ, которые вызывают токсичное действие на важнейшие системы жизнеобеспечения. Вторая группа - это нарушение функционального состояния физиологических систем организма, ответственных за связывание, инактивацию и элиминацию как естественных метаболитов, так и токсичных продуктов. Первичное повреждение указанных систем или срыв их адаптации и компенсации при любом патологическом процессе также приводит к возникновению СЭИ .

Среди основных путей формирования СЭИ в организме выделяют такие:

1. Ретенционный - как следствие нарушения элиминации из организма человека конечных продуктов метаболизма низкомолекулярных соединений (размер молекул - менее 10 нм, молекулярная масса (ММ) - менее 500 дальтон); результат задержки конечных или промежуточных продуктов нормального обмена (углекислота при гиповенти-ляции, компоненты желчи при механической желтухе, продукты азотистого обмена при почечной недостаточности). Основным путем их элиминации является почечная фильтрация и экскреция.

2. Резорбтивный - как следствие массивного образования с последующей резорбцией в организме продуктов тканевого распада (токсины с ММ более 500 дальтон и размером молекул более 200 нм); поступление во внутреннюю среду организма продуктов распада тканей или содержимого кишечника, мочевого пузыря, раневой полости и т.п.

3. Обменный (продукционный) - как результат нарушения внутриклеточного гомеостаза и накопления в избытке вторичных метаболитов (размер молекул - более 10 нм, ММ - менее 500 дальтон); развивается вследствие нарушения тканевых обменных процессов с изменением состава тканевой

жидкости, лимфы и крови. Элиминация осуществляется печенью и через пищевой канал.

4. Инфекционный - как результат действия в организме токсичных агентов инфекционной природы, включающими молекулы до 200 нм с ММ до 500 дальтон .

По современным представлениям различают пять фаз развития эндогенной интоксикации, заключающиеся в перераспределении между биологическими средами веществ низкой и средней молекулярной массы (ВН и СММ). В первой (латентной) фазе наблюдается повышение ВН и СММ в эритроцитах без значительного роста их концентрации в плазме. Происходит элиминация поступающих токсинов из очага интоксикации. Во второй фазе концентрация ВН и СММ в эритроцитах значительно возрастает при умеренном повышении их концентрации в плазме. Это фаза накопления токсических продуктов, при которой их образование превышает элиминацию. В третьей фазе (полного насыщения) имеет место максимальная концентрация ВН и СММ в эритроцитах; параллельно происходит повышение токсических веществ в плазме. Четвертая фаза характеризуется нарастанием количества ВН и СММ в плазме, причем в эритроцитах из-за нарушения проницаемости мембраны их концентрация снижается. Это фаза необратимой декомпенсации систем и органов детоксикации. В пятую терминальную фазу происходит поступление продуктов катаболизма внутриклеточно, уменьшаются концентрация ВН и СММ в эритроцитах и в плазме .

Можно провести параллели с классификацией фаз СЭИ, предложенной М. Я. Малаховой (1991), согласно которой в патогенезе СЭИ выделяют 5 последовательно сменяющих друг друга фаз: I - компенсаторно-приспособительная фаза; II - фаза неполной компенсации; III - фаза обратимой декомпенсации систем детоксикации; IV - фаза несостоятельности систем гомеостаза и необратимой декомпенсации систем и органов детоксикации; V - фаза полной дезинтеграции систем и органов детоксикации или терминальная .

ЭНДОТОКСИЧЕСКИЕ СУБСТАНЦИИ

В развитии острого эндотоксикоза одновременно или последовательно могут участвовать несколько механизмов образования ЭТС и накопления их во внутренней среде организма. Выделяют три основных биохимических механизма развития эн-дотоксикоза:

1. активация тканевого протеолиза;

2. активация процессов свободнорадикального окисления;

3. действие бактериальных токсинов.

Активация протеолиза - гидролитического распада белков, осуществляемого тканевыми протеазами (катепсинами), представляет один из наиболее общих молекулярных механизмов повреждения тканей в условиях патологии . МСМ (молекулы средней массы - от 500 до 5000 а.е.м.) - вещества, преимущественно пептидной природы, образующиеся в тканях в результате про-теолитического распада белков и вызывающие состояние интоксикации в организме. Токсический эффект МСМ обусловлен суммарным влиянием всех входящих в их состав соединений вследствие развития эффектов потенцирования и синергизма. Активации протеолиза препятствуют антипроте-азы - вещества белковой природы, образующие комплексы с протеазами, в составе которых последние утрачивают свою активность, к ним относят ингибиторы сериновых протеаз альфа-1-АТ, альфа-1-антихимотрипсин и альфа-2-МГ .

Перекисное окисление липидов (ПОЛ) представляет один из путей утилизации кислорода в клетке . Основным субстратом в реакциях ПОЛ выступают ненасыщенные жирнокислотные остатки липидов биологических мембран . Продукты ПОЛ - органические пероксиды и гидроперок-сиды, являются неустойчивыми и высоко реакци-онноспособными соединениями, обладающими выраженными токсическими свойствами .

В развитии эндотоксикоза большая роль отводится токсинам микроорганизмов, представляющим продукты жизнедеятельности микробных клеток . Интоксикация обычно наступает в результате действия циркулирующих в крови токсических веществ; циркуляция в крови эндогенных ядов чаще обозначается как токсемия, а циркуляция токсинов - как токсинемия. Описано и выделено в относительно чистом виде около 80 микробных токсинов . По происхождению токсины микроорганизмов подразделяют на три класса:

1) экзотоксины - продукты, выделяемые микроорганизмами наружу в ходе жизнедеятельности;

2) эндотоксины - вещества прочно связанные со стромой микробных клеток и освобождающиеся только после гибели микробной популяции; 3) мезотоксины - токсические вещества, непрочно связанные со стромой микробной клетки и в определенных условиях выделяющиеся в окружающую среду при сохранении жизнеспособности клетки. По функциональной активности выделяют мем-бранотоксины, способные лизировать мембраны клеток (лейкоцидины, гемолизины, фосфолипаза А2), цитотоксины, функциональные блокаторы (нейро- и энтеротоксины), эксфолиатины - эри-трогенины (обнаруживаются в стафилококках и стрептококках, обладают пирогенным действием, вызывают слущивание поверхностных слоев эпителия кожи), модуляторы реакций клеток на эндогенные медиаторы .

Современные классификации подразделяют токсины по механизму воздействия, по размерам

частиц, по воздействию на организм. Выделяют группы эндотоксинов: 1) вещества нормального метаболизма в нефизиологических концентрациях (мочевина, лактат, пируват, глюкоза, креатинин, билирубин и др.); 2) продукты нарушенного метаболизма (альдегиды, кетоны, спирты, карбоновые кислоты); 3) иммунологически чужеродные вещества (глико- и липопротеиды, фосфолипиды); 4) ферменты и медиаторы воспаления, в том числе цитокины, биогенные амины, простогландины, лейкотриены, антитела, циркулирующие иммунные комплексы, молекулы адгезии; 5) продукты деградации белков и превращения аминокислот (фенол, крезол, индол, скатол, путресцин, кадаверин); 6) токсины микроорганизмов .

По размерам частиц выделяют: 1) низкомолекулярные (размер частиц менее 500 дальтон) - вода, ионы калия натрия, креатинин, мочевина; 2) средние (размер частиц 500-5000 дальтон) - большинство биологически активных веществ, которым отводят основную роль в интоксикации при большинстве заболеваний (гормоны, серотонин, витамин В12, продукты деградации фибрина); 3) крупномолекулярные (до десятков тысяч дальтон) - белки и липопротеиды; 4) сверхвысокомолекулярные (млн. дальтон) - белковые соединения, такие как ЦИК, растворимые комплексы фибрин-момноме-ров, криоглобулины, криофибриноген, играющие большую роль в патогенезе иммунокомплексных васкулитов и ДВС-синдрома .

По воздействию на организм, вызывающие: 1) нарушение органов и систем на уровне макроорганизма (вода); 2) нарушение функционирования и метаболизма клетки (калий, натрий, билирубин, аммиак, дигоксин); 3) гибель клеток (нефро-, гепа-то-, нейро- и ототоксические вещества); 4) нарушение микроциркуляции и гомеостаза (эндотоксины бактерий, продукты деградации фибрина, фибрин-мономерные комплексы, криофибриноген); 5) нарушение проницаемости сосудов (ЦИК, серотонин).

Эндогенные токсины способны проявлять разрушительное действие на клеточные структуры и на метаболизм в них. Это влияние распространяется и на клетки, удаленные от участка первичного выделения токсина. Массивное поступление токсичных продуктов из первичных очагов поражения и их гуморальное перераспределение с током лимфы и крови в органах и тканях организма предопределяют генерализацию эндотоксикоза .

СИСТЕМЫ ДЕТОКСИКАЦИИ ОРГАНИЗМА

Состояние естественной детоксикации объединяет три взаимосвязанные системы: монооксиге-назную, иммунную, выделительную. Деятельность монооксигеназной системы микросомального окисления и иммунитета сопряжены и функционально скоординированы для обеспечения распознавания токсинов с последующей их сорбцией и экскрецией печенью, почками, кожей, легкими,

селезенкой, пищеварительным трактом. При этом различия монооксигеназной и иммунной систем определяются распознаванием токсинов-мишеней: микросомальная система метаболизирует свободные ксенобиотики и низкомолекулярные вещества, а прерогативой иммунной системы (макрофагально-лимфоцитарного комплекса) является распознавание и нейтрализация соединений, конъюгированных с макромолекулярным носителем. Нарушение взаимосвязи между моно-оксигеназной и иммунной системами определяет несоответствие скорости образования и устранения как патологических, так и физиологических продуктов метаболизма в жидкостных секторах и тканях. Следовательно, ЭИ развивается или как результат разбалансировки составляющих систему детоксикации, или при несостоятельности одного из звеньев, или одновременно всех ее составляющих .

Элиминация эндогенных токсинов происходит так: газообразные вещества выделяются через легкие; гидрофильные низко- и среднемолекулярные вещества - удаляются почками, через кожу, ЖКТ в виде растворов; гидрофобные низко- и средне-молекулярные вещества - транспортируются белками и/или клетками крови в печень и легкие, где и биотрансформируются при участии монооксигеназной системы или претерпевают изменения в реакциях связывания с последующим удалением через почки, кожу, ЖКТ; либо связываются с белками плазмы крови, приобретают свойства гаптенов и поглощаются клетками иммунной системы; высокомолекулярные соединения - транспортируются по лимфатическим сосудам, элиминируются моноцитарно-макрофа-гальной системой (до 80% макрофагов организма находится в печени) .

При достаточном уровне функционирования защитных механизмов организм способен противостоять натиску токсического влияния. При этих условиях клиническая манифестация СЭИ отсутствует, хоть и не отрицается возможность существования скрытого или транзиторного эн-дотоксикоза. В случае функциональной несостоятельности защитных антитоксинных и регуля-торных систем в организме нарастает содержание эндогенных токсинов, что на фоне глубоких нарушений структуры и функции иммунной системы приводит к снижению резистентности организма. По степени выраженности СЭИ можно судить о тяжести основного заболевания и прогнозировать его течение .

РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ПАТОГЕНЕЗЕ СИНДРОМА ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

В клинической практике СЭИ рассматривают как клинический симптомокомплекс, возникающий при острой или хронической недостаточности

функции системы естественной детокси-кации организма. Учитывая, что ведущей функцией печени является детоксикацион-ная, естественно предположить, что развитие патологии органа приводит к накоплению в организме ЭТС, способствуя запуску механизмов эндотоксиновой агрессии . Помимо этого токсины, попадающие в кровь из любого очага воспаления, могут оказывать повреждающее действие на ткань печени (И. И. Сиротко и соавт., 1998). В частности, у больных с тяжелым и средне-тяжелым течением пневмонии выявляются признаки реактивного процесса в печени, проявляющегося гипоальбуминемией и повышением гамма-глобулинов, возрастанием активности щелочной фосфатазы и транс-аминаз в крови. Изменения со стороны печени могут способствовать затяжному течению пневмонии и требуют коррекции уже в ранний период заболевания .

Следствием печеночной недостаточности является развитие гипопротеинемии, которая также может способствовать развитию воспаления в легких за счет активации ПОЛ. Подобное заключение основывается на результатах экспериментального исследования C. J. Huang и M. L. Fwu (1993), изучавших содержание продуктов ПОЛ и активность антиоксидантных ферментов в легких у крыс с белковой недостаточностью. Между неспецифическими воспалительными заболеваниями легких и нарушением детоксицирующей функции печени существует двусторонняя связь .

Выраженная эндогенная интоксикация, как правило, сопровождает хронические заболевания печени, почек, поджелудочной железы, ожоговый токсикоз, перитонит, острую кишечную непроходимость, сепсис, обширные травмы, гинекологические болезни и т.д. . Для большинства этих состояний характерны: гипербилирубинемия, гиперглобули-немия, нарушение синтеза белков, аминокислот за счет нарушения синтетической, дезинтоксикацион-ной функции печени; при накоплении продуктов азотистого метаболизма (креатинина, мочевой кислоты), происходящем при блокаде функции почек; при перитоните, ожоговой болезни, гнилостных процессах преобладают полиамины (биогенные амины - кадаверин, путресцин), являющиеся продуктами биодеградации белков .

Получены данные о большой продолжительности метаболических нарушений у больных острым вирусным гепатитом В. Так, изменение показателей альбуминовых тестов (снижение эффективной концентрации альбумина (ЭКА) и резерва связы-ваниия альбумина (РСА)) и малонового диальде-гида (повышение МДА) фиксировалось в период разгара заболевания и совпадало с клиническими проявлениями, не возвращалось к нормальным, даже у пациентов в периоде реконвалесценции

при отсутствии клинических симптомов. Была показана большая выраженность ЭИ, медленная, а иногда и отрицательная ее динамика, установленная у больных вирусным гепатитом В с предшествующими видами патологии: дегенеративными заболеваниями, признаками снижения реактивности организма, токсическими воздействиями, нарушениями экскреторной функции пищеварительной системы .

В исследовании А. Р. Умеровой у больных хроническими гепатитами (ХГ) и циррозом печени (ЦП) наблюдалось достоверное повышение величины ЦИК по сравнению с нормой. Показатель МСМ у больных ХГ и ЦП также был значительно повышен по сравнению с нормой, что свидетельствует о высокой частоте встречаемости СЭИ при хронической патологии печени. Показана роль плазменного фибронектина - гликопротеида, ведущей функцией которого в организме является опсони-ческая, то есть удаление из кровотока различных микрочастиц, включая микробные липополиса-хариды, иммунные комплексы и др. Достоверно уменьшение его количества в плазме крови при ХГ в 41% случаев, а при ЦП - в 64%. Регуляторные белки (РБ) представляют собой совокупный продукт катаболитного распада клеточных рецепторов самой различной специфичности и являются универсальными эндогенными токсинами. Между уровнями РБ и ЦИК корреляционная связь носила прямой характер: с нарастанием содержания РБ увеличивалось и количество ЦИК, особенно у больных ЦП класса С. Зависимость между уровнями РБ и сывороточного альбумина, напротив, имела обратный характер: с ростом титров РБ концентрация альбумина снижалась. Подобная отрицательная корреляционная зависимость также в максимальной степени наблюдалась у больных ЦП класса С. Таким образом, определение плазменного фибронектина, РБ в сыворотке крови может быть использовано в клинической практике в качестве чувствительного маркера синдрома эндогенной интоксикации при ХГ и ЦП .

В настоящее время установлена прямая зависимость между уровнем эндотоксемии и расстройствами гемодинамики при ЦП . Выявлено, что бактериемия наиболее часто встречается у больных с кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП) . Развивающаяся в результате перемещения бактерий через слизистую оболочку кишечника эндотоксемия прямо или опосредованно через цитокиновый каскад стимулирует индуци-бельную синтазу оксида азота эндотелия сосудов, увеличивая его продукцию . Эндотоксемия, играет важную роль в генезе гипердинамического циркуляторного статуса, ухудшая функции печени и нарушая гемостаз у больных ЦП, может быть критическим фактором риска кровотечений из ВРВП. Доказана прямая корреляционная зависимость между уровнем эндотоксемии и риском развития кровотечений из ВРВП у больных ЦП .

ЛАБОРАТОРНЫЕ КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ СИНДРОМА ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

Ситуация с лабораторной оценкой степени тяжести эндогенной интоксикации двоякая. С одной стороны, арсенал используемых методов достаточно широк. С другой стороны, получаемые с помощью различных методов данные трудно сопоставимы. Многие из предложенных методов лишь косвенно отражают уровень интоксикации. Большинство биологических методов не могут выполняться в условиях клинико-диагностических лабораторий. Поэтому проблема разработки достаточно простых и приемлемых в условиях большинства лечебно-профилактических учреждений методов количественной оценки степени тяжести эндо-токсикоза является на сегодняшний день весьма актуальной .

Оценка степени тяжести синдрома эндогенной интоксикации СЭИ строится на клинических и лабораторных данных. Последние включают в себя следующие группы исследований:

1. Гематологические: НСТ-тест (отражает активацию пероксидазных систем нейтрофилов); лизосомально-катионный тест (определение ка-тионных белков гранулоцитов); дегенеративные изменения лейкоцитов (токсигенная зернистость, включения Князькова - Деле, зерна Амато, гиперсегментация ядер и др.); угнетение миграции и спонтанный лизис лейкоцитов; гемолитическая устойчивость эритроцитов; способность к транспорту веществ низкой и средней молекулярной массы.

2. Биохимические и биофизические: вещества СММ в биологических жидкостях и олигопептиче-ские фракции; компоненты ПОЛ и антиоксидант-ной системы (АОС); хемилюминесценция биологических жидкостей и гомогенатов; электронный парамагнитный резонанс; определение углеводорода в выдыхаемом воздухе; компоненты медиаторов воспаления (биогенные амины, калликреин-кини-новая система, простагландины).

3. Микробиологические и иммунологические: бактериальные токсины (лимулюс-тест - определение бактериальных липополисахаридов, иммунологические методы выявления бактериальных антигенов); определение концентрации растворимой фракции рецепторов макрофагов CD14; определение провоспалительных (ИЛ-1^, ФНО-а, ИЛ-6, интерфероны и др.) и противовоспалительных ци-токинов (ИЛ-4, ИЛ-10 и др.), цитокинов, выделяемых Т-хелперами первого (ИЛ-2, ИФН-у) и второго типа (ИЛ-4) иммуноферментным методом в сыворотке крови, в культуре мононуклеарных клеток, в секретах организма; динамика микрофлоры ротовой полости, зева и кожи; определение компонентов комплемента; интегральная оценка выраженности иммуносупрессии.

4. Расчетные критерии: лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ); ядерный индекс интоксикации (ЯИИ) ; гематологический индекс интоксикации (ГИИ); клинические и лабораторные индексы (Марчука, Шугаева, Габриэлян, Малаховой, Гринева и др.).

5. Биологическое тестирование (оценка критического состояния по шкале SOFA) .

В то же время, по мнению М. Я. Малаховой (1995) , все методы лабораторной диагностики интоксикации можно разделить на специфические, условно специфические и неспецифические.

1. Специфические позволяют выявить действие токсических агентов, вызывающих синдром интоксикации: выделение токсического агента; метод биотестирования; реакция клапанного аппарата лимфатического сосуда брыжейки кишки; парамецийный тест; тетрахименовый тест; тест с семенным материалом быка; лимулис-тест; биомикроскопия конъюнктивы глаза; подвижность ядер буккального эпителия в электрическом поле.

2. Условно специфические позволяют выявить интоксикацию на клетках крови - эритроцитах и лейкоцитах: угнетение миграции лейкоцитов; фрагментация ядра лейкоцитов; реакция везику-лообразования; реакция спонтанного лизиса лейкоцитов; НСТ-тест; катионно-лизосомальный тест; лейкоцитарный индекс интоксикации; токсикоген-ная зернистость нейтрофилов; тест осмотической резистентности эритроцитов; тест на способность эритроцитов сорбировать метиленовый синий; тест токсической зернистости эритроцитов; оценка ВН и СММ и олигопептидов эритроцитов по М. Я. Малаховой.

3. Неспецифические отражают либо воспалительную реакцию организма, либо изменения метаболизма: показатель лабораторный (Марчук и др.); индекс интоксикации: Гринева и др., М. Я. Малаховой и др.; МСМ по Н. И. Габриэлян; олигопептиды по М. Глинскому; олигопептиды по Лоури; регистрация сверхмедленных колебаний потенциалов в милливольтовом секундном и декасекундном диапазонах; уровень мочевины в биологических жидкостях; уровень плазменного фибронектина и церулоплазмина .

Для оценки гидрофильного компонента токсичности определяется в сыворотке крови уровень малонового диальдегида, являющегося одним из результирующих показателей состояния проокси-дантно-антиоксидантного равновесия в организме. Состояние антиоксидантной защиты оценивают по активности каталазы плазмы (Кпл) и эритроцитов (Кэр) и супероксиддисмутазы . О гидрофильном компоненте токсичности судят по накоплению в крови МСМ. Их токсическое действие связано с разъединяющим влиянием на процессы окислительного фосфорилирования, с изменениями проницательности клеточных мембран и мембранного транспорта, с мембранодеструктивным действием,

которое предопределяет активацию процессов ПОЛ . Кроме этого, МСМ способствуют гемолизу эритроцитов, тормозят утилизацию глюкозы в них, снижают синтез глобина и синтез ДНК в эритробластах .

Гидрофобный компонент эндогенной интоксикации оценивают, определяя связывающую способность сывороточного альбумина. Установлено, что альбумин способен обратимо связывать жирные кислоты, ионы металлов, многие метаболиты, экзотоксич-ные (в основном гидрофобные и амфифиль-ные) вещества. Наиболее прочно с центрами связывания альбумина взаимодействуют неэстерифицированные жирные кислоты и билирубин. Связывая лиганды, он обеспечивает их транспортировку в системы детоксикации (печень, почки). Наличие альбумина в крови в пределах физиологической нормы (45-55% от общего белка) далеко не всегда отражает полноценность его транспортной функции. Его связывающие центры могут быть блокированы токсичными ли-гандами, в связи с чем транспортная емкость резко снижается. Наиболее совершенными методиками по оценке блокирования и связывания метаболитами и токсичными лигандами центров связывания альбумина являются методики с использованием флюоресцирующих зондов .

С целью объективизации оценки СЭИ предлагается использовать так называемый интегральный индекс интоксикации, рассчитываемый с помощью методов многомерной статистики на основе определения комплекса биохимических, гемореологиче-ских, биофизических и оптико-поляризационных показателей, объединенных в понятие «эндоток-сиграмма» .

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение подчеркнем особенности синдрома эндогенной интоксикации при вирусных гепатитах:

1. Вирусы гепатитов вызывают за счет прямого или иммуноопосредованного повреждающего действия цитолиз гепатоцитов, что является основополагающим механизмом патогенеза, формирующим синдром эндогенной интоксикации.

2. Патологический процесс приводит к нарушению многих функций печени, особенно белок-синтезирующей, что сопровождается снижением как синтеза альбумина, так и его неспецифической дезинтоксикационной и транспортной функции.

3. Активация перекисного окисления липидов приводит к накоплению свободных радикалов, что усиливает эндотоксикоз.

4. Иммунный дисбаланс, проявляющийся при вирусных гепатитах как количественной, так и качественной дисфункцией иммунокомпетент-ных клеток и гуморальных факторов иммунитета,

приводит к активации жизнедеятельности эндогенной флоры и увеличению продуктов ее метаболизма, что ведет к увеличению нагрузки на системы детоксикации организма.

5. Дополнительное повреждающее действие на клеточные мембраны, органы и системы организма оказывают образующиеся эндогенные токсические субстанции, в том числе на основной орган деток-сикационной системы - печень.

6. Лабораторные проявления синдрома эндогенной интоксикации регистрируются на фоне и по окончании острого патологического процесса, при хроническом течении вирусных гепатитов без клинических проявлений и при формировании цирроза печени, что подтверждает масштабность и глубину изменений печени как главного органа и регулятора детоксикаци-онной системы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Павелкина, В. Ф. Динамика показателей эндогенной интоксикации у больных повторными ангинами / В. Ф. Павелкина, С. В. Щипа-кина, С. Г. Пак, А. А. Eровиченков // Врач. - 2008. - № 11. - С. 64-66.

2. Беляков, H. А. Критерии и диагностика эндогенной интоксикации / Н. А. Беляков, М. Я. Малахова // Эндогенная интоксикация. - СПб., 1994. - С. 60-62.

3. Лабораторная диагностика синдрома эндогенной интоксикации: методич. рекомендации / под ред. проф. И. П. Корюкиной //

B. М. Аксенова, В. Ф. Кузнецов, Ю. Н. Маслов, В. В. Щекотов, А. П. Ще-котова. - Пермь, 2005. - 22 с.

4. Применение эфферентных методов терапии при критических состояниях: методические рекомендации / В. И. Черний, P. И. Новикова, В. С. Костенко, E. К. Шраменко, Л. В. Логвиненко. - Донецк: Изд-во ДонГМУ им. А. М. Горького, 2007. - 24 с.

5. Лабораторные методы диагностики неотложных состояний / Г. И. Назаренко, А. А. Кишкун. - М.: Медицина, 2002. - 568 с.

6. Эндоинтоксикация организма человека: методологические и методические аспекты: учебное пособие / Н. А. Добротина, Т. В. Ко-пытова. - Нижний Новгород: Изд-во Нижегородского гос. ун-та им. Н. И. Лобачевского, 2004. - С.72.

7. Садовникова, И. В. Клинико-патогенетические аспекты терапии хронических вирусных гепатитов у детей / И. В. Садовникова // Мат. выездного пленума правления Но^ «Новые горизонты в гастроэнтерологии». - Новосибирск, 2004. - С. 203.

8. Mалаxова, M. Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме / М. Я. Малахова // Эфферентная тер. - 2000. - Т. 6, № 4. - С. 3-14.

9. Корякина,Е. В. Особенности патогенетических механизмов эндогенной интоксикации у больных ревматоидным артритом / E. В. Корякина,

C. В. Белова // Научно-практич. ревматол. - 2001. - № 1. - С. 23-33.

10. Веремеенко, К. H. Протеолиз в норме и при патологии. - Киев: Здоровье, 1988. - 220 с.

11. Koeppel, M. C. Proteolytic enzymes and their inhibitors / M. C. Koeppel, J. Sayag // Allerg. Immunol. Paris. - 1993. - Vol. 25, No. 7. - P. 286-288.

12. Van Steenbergen, W. Alpha 1-antitrypsin deficiency: an overview / W. Van Steenbergen // Acta. Clin. Belg. - 1993. - Vol. 48, No. 3. - P. 171-189.

13. Скулачев, В. П. Кислород в живой клетке: добро и зло / В. П. Ску-лачев // Соросовский образоват. журн. - 1996. - № 3. - С. 4-10.

14. Владимиров, Ю. А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю. А. Владимиров // Вестн. PАМH. - 1998. - № 7. - С. 43-51.

15. Halliwell, B. Lipid peroxidation: its mechanism, measurement, and significance / B. Halliwell, S. Chirico // Amer. J. Clin. Nutr. - 1993. - Vol. 57, No. 5. - P. 715-725.

16. Пак, С. Г. Опыт и перспективы изучения синдрома интоксикации в инфекционной патологии / С. Г. Пак, О. Ф. Белая, В. А. Малов и др. // Журн. инфектол. - 2009. - Т. I, № 1. - С. 9-17.

17. Bojic, I. ^e significance of endotoxins in clinical medicine / I. Bojic // Vojnosanit. Pregl. - 1993. - Vol. 50, № 6. - P. 596-602.

18. Шано, В. П. Синдром эндогенной интоксикации / В. П. Шано, E. А. Кучер // Острые и неотложные состояния в практике врача. - 2011. - № 1 (25). - С. 35-41.

19. Карякина, E. В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений (обзор литературы) / E. В. Карякина, С. В. Белова // Клин. лабор. диагностика. - 2004. - № 3. - С. 3-8.

20. Прохоров, Д. В. Молекулы средней массы - маркер эндогенной интоксикации у больных микробной экземой / Д. В. Прохоров, О. А. Приту-ло // Дерматовенерол., косметол., сексопатол. - 2001. - № 1 (4). - С. 95-97.

21. Химкина, Л. H. Значение эндогенной интоксикации при хронических дерматозах. Методы коррекции / Л. Н. Химкина, Н. А. Добротина, Т. В. Копытова // Вестн. дерматол. и венерол. - 2001. - № 5. - С. 40-43.

22. Marshall, J. Multiple Organ Dysfunction Score: descriptor of a complex clinical outcome / J. Marshall, D. Cook, N. Christou // Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 23, No. 10. - P. 1638-1651.

23. Sibai, B.M. Immunological Aspects of Preeclampsia / B. M. Sibai // Clin. Obstet. and Gynecol. - 1991. - Vol. 34, No. 1. - P. 27-34.

24. Ветров, В. В. Синдром эндогенной интоксикации в акушерско-гинекологической практике / В. В. Ветров // Эфферентная тер. - 2001. - № 1. - С. 4-9.

25. Ерюхин, И. А. Эндотоксикоз как проблема клинической хирургии / И. А. Ерюхин, О. С. Наеомкин, В. Л. Шамков // Хирургия. - 2001. - № 3. - С. 23-26.

26. Синдром эндогенной интоксикации / Н. В. Леонтьева, М. В. Бело-церковский. - СПб.: Изд-во СПбГМУ, 1998. - 48 с.

27. Биохимия эндотоксикоза. Механизмы развития и оценка степени тяжести при воспалительных заболеваниях легких / Е. А. Бородин, Е.В., Егоршина В. П. Самсонов. - Благовещенск: АГМА, 2003. - 129 с.

28. Huang, C.J. Degree of protein deficiency affects the extent of the depression of the antioxidative enzyme activities and the enhancement of tissue lipid peroxidation in rats / C. J. Huang, M. L. Fwu // J. Nutr. - 1993. - No. 123. - P. 803-810.

29. Shin, S. J. Enhanced oxidative damage induced by total body irradiation in mice fed a low protein diet / S. J. Shin, K. Yamada, A. Sugisawa et al. // Int. J. Radiation Biol. - 2002. - Vol. 78, No. 5. - P. 425-432.

30. Дорохин, К. М. Патофизиологические аспекты синдрома эндогенной интоксикации / К. М. Дорохин, В. В. Спас // Анестезиол. и реаниматол. - 1994. - № 1. - С. 56-60.

31. Дин, Р. Процессы распада в клетке. - М.: Мир, 1981. - 120 с.

32. Хохлова, Н. И. Критерии оценки эндогенной интоксикации у больных острым вирусным гепатитом В / Н. И. Хохлова, Н. П. То-локонская, Н. М. Лапицкая и др. // Клин. лабор. диагностика. - 2007. - № 8. - С. 35-38.

33. Умерова, А. Р. Синдром эндогенной интоксикации при хронических гепатитах и циррозах печени. Патогенез, диагностика, лечение: автореф. дис____д-ра мед. наук / А. Р. Умерова. - Астрахань, 2010. - 36 с.

34. Гарбузенко, Д. В. Патофизиологические механизмы и новые направления терапии портальной гипертензии при циррозе печени / Д. В. Гарбузенко // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. - 2010. - № 6. - С. 11-20.

35. Гарбузенко, Д. В. Роль микрофлоры кишечника в развитии осложнений портальной гипертензии при циррозе печени / Д. В. Гарбузенко // Клин. мед. - 2007. - № 8. - С. 15-19.

36. Vallance, P. Hypothesis: induction of nitric oxide synthase in the vasculature underlies the hyperdynamic circulation of cirrhosis / P. Vallance, S. Moncada // Lancet. - 1991. - Vol. 337. - P. 776-778.

37. Микуров, А. А. Сравнительный анализ уровня эндотоксинемии у больных циррозом печени с портальной гипертензией / А. А. Микуров, Д. В. Гарбузенко // Фундам. исслед. - 2011. - № 6. - С. 126-128.

38. Даштаянц, Г. А. Клиническая гематология. - Киев, 1978. - 230 с.

39. Малахова, М. Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации: методич. рекомендации. - СПб., 1995. - 33 с.

40. Парфенова, Г. А. Средние молекулы - маркер эндогенной интоксикации / Г. А. Парфенова, И. Ф. Чернядыва, В. К. Ситина // Врач. дело. - 1987. - № 4. - С. 72-77.

41. Габриэлян, Н.И. Средние молекулы и уровень эндогенной интоксикации у реанимационных больных / Н. И. Габриэлян, А. А. Дмитриев, О. А. Савостьянова // Анестезиол. и реаниматол. - 1985. - № 1. - С. 36-38.

42. Чаленко, В. В. Возможные причины повышения концентрации молекул средней массы при патологии / В. В. Чаленко // Пат. физиол. - 1991. - № 4. - С. 13-14.

43. Федоровский, Н. М. Непрямая электрохимическоя детоксикация: пособие для последипломной подготовки врачей. - М.: Медицина, 2004. - 144 с.

44. Кузнецов, Н. Н. Синдром эндогенной интоксикации при критических состояниях у детей раннего возраста. Новые диагностические и прогностические возможности / Н. Н. Кузнецов, Е. В. Девай-кин, В. М. Егоров // Анест. и реаниматол. - 1996. - № 6. - С. 21-24.