Изжога представляет собой явление, характеризующееся ощущением жжения в груди. Развивается она в том случае, если происходит заброс в пищевод пропитанного соляной кислотой содержимого желудка. Изжога может являться симптомом какого-либо заболевания, затрагивающего пищеварительный тракт. С целью ее устранения пациентам показано использование таких медикаментов, как антациды. Группа антацидов включает в себя несколько десятков разновидностей лекарственных препаратов, которые имеют некоторые отличия друг от друга. В частности речь идет об антисекреторных средствах.

Фармакологическая группа антацидных средств

Представляют собой медикаментозные средства, способные нейтрализовать содержащуюся в желудочном соке соляную кислоту. Таким образом уменьшается раздражающее воздействие желудочного сока на слизистые оболочки пищеварительных органов, купируются болезненные ощущения, ускоряется регенерация поврежденных ранее участков.

Важно понимать, что причину, по которой изжога возникает, антацидные средства не устраняют, а лишь позволяют нейтрализовать неприятные проявления. Этим обусловлена необходимость назначения препаратов данной группы специалистом, так как возникающее жжение в груди может свидетельствовать о наличии опасной патологии, которая без своевременной и адекватной терапии способна прогрессировать и вызывать разнообразные серьезные осложнения.

Эффекты

На фоне использования антацидных медикаментов развиваются следующие эффекты:

В каких случаях назначаются?

Использование антацидных медикаментов считается целесообразным в следующих ситуациях:

1. При язве и ГЭРБ. Используются как элемент комплексной терапии и позволяют устранить изжогу и боли.
2. С целью устранения кислотозависимых патологических состояний у беременных женщин.
3. При заболеваниях желудка, которые спровоцированы использованием нестероидных медикаментов.
4. Как компонент комплексной терапии при воспалениях желчного пузыря, поджелудочной железы в период обострения. Также рекомендуются антациды при желчнокаменной болезни с целью связывания избыточных желчных кислот, при расстройствах желудка. Классификацию антисекреторных лекарственных средств подробно рассмотрим ниже.

Иногда антацидные препараты используются однократно здоровыми людьми, если развивается изжога на фоне нарушений режима питания.

Классификация

Принято условно классифицировать все антисекреторные средства в фармакологии на две крупные группы:

1. Всасывающиеся.
2. Невсасывающиеся.

Также существует классификация антисекреторных средств в зависимости от основного активного компонента в их составе:

Всасывающиеся препараты

В данную группу антисекреторных лекарственных средств входят средства, активные вещества которых после взаимодействия с соляной кислотой частично абсорбируются в желудке и, таким образом, проникают в системный кровоток.

Основным достоинством препаратов данной группы является их способность быстро нейтрализовать кислотность, избавляя тем самым от изжоги за короткий промежуток времени. Однако на фоне их использования отмечается развитие нежелательных эффектов. Помимо этого, им присущ кратковременный эффект. В связи с этими недостатками всасывающиеся антацидные медикаменты назначают пациентам значительно реже, нежели невсасывающиеся.

Некоторые из медикаментов данной группы способны в результате контакта с соляной кислотой выделять углекислый газ, в результате чего может растягиваться желудок, а секреция желудочного сока возобновляется.

Характерная особенность

Следует отметить, что характерной особенностью всасывающихся антацидов является возникновение кислотного рикошета. Проявляется он сразу же после того, как медикамент перестает воздействовать на организм. К группе всасывающихся относят пищевую соду, которая является натрия гидрокарбонатом. В результате взаимодействия натриевого соединения с соляной кислотой выделяется углекислота, провоцирующая повторную секрецию соляной кислоты в больших количествах, которая, в свою очередь, провоцирует появление изжоги. Подобный эффект обуславливает рекомендацию не использовать пищевую соду с целью устранения изжоги. Помимо этого, натрий, имеющийся в соде, абсорбируется в тканях кишечника, провоцируя развитие отечности, а это нежелательное явление для пациентов, страдающих от патологий почек и сердца, беременных женщин.

К группе всасывающихся антисекреторных средств относятся такие медикаменты, как «Викалин», «Викаир», «Ренни». Основными активными веществами в их составе являются: карбонат кальция или магния, окись магния, гидрокарбонат натрия.

Их механизм воздействия при изжоге аналогичен таковому у пищевой соды. Однако в процессе нейтрализации соляной кислоты не происходит выделение углекислоты, что, несомненно является плюсом, так как отсутствует негативное влияние на самочувствие пациента. Важно учитывать, что терапевтический эффект подобных медикаментов сохраняется непродолжительный период.

Допускается лишь однократный прием антисекреторных средств указанной группы, если возникает экстренная необходимость. Следует учитывать, что их использование на протяжении длительного промежутка времени может стать причиной обострений. Не исключено прогрессирование таких патологий пищеварительного тракта, как язвенное поражение желудка.

Невсасывающиеся антациды

Список антисекреторных средств довольно обширен. В сравнении с группой всасывающихся препаратов невсасывающиеся являются более эффективными, а спектр возникающих на их фоне нежелательных воздействий гораздо уже.

Препараты, относящиеся к невсасывающимся антацидам, можно условно классифицировать на три подгруппы:

1. Имеющие в качестве активного компонента в своем составе фосфат алюминия. К данной категории медикаментов относится «Фосфалюгель» в гелевой форме.
2. Магниево-алюминиевые антациды, к которым можно отнести следующие лекарственные средства: «Алмагель», «Маалокс», «Гастрацид».
3. Комбинированные антациды, в составе которых, помимо магниевых и алюминиевых солей, находятся другие вещества. К данной группе относятся гелевые антациды, содержащие симетикон или анестетики, к примеру «Алмагель Нео», «Рельцер».

Основные вещества указанных медикаментов слизистой желудка абсорбируются лишь в незначительных количествах, далее они эвакуируются вместе с мочой. В том случае, когда пациент страдает от тяжелой формы недостаточности функции почек, может отмечаться затруднение эвакуации алюминия. В связи с этим необходимо проявлять осторожность при назначении указанных медикаментов данной категории пациентов.

Препараты группы невсасывающихся антацидов способны нейтрализовать, помимо соляной кислоты, также желчь и пепсин. После попадания в организм они обволакивают слизистые слои желудка, защищая тем самым его стенки от агрессивных веществ. Помимо этого, способны активизировать регенерацию подвергшихся повреждению тканей.

Их терапевтический эффект развивается в течение 15 минут, способен сохраняться до 4 часов.

Негативные реакции

При использовании медикаментов группы невсасывающихся антацидов могут развиваться следующие негативные реакции:

1. При использовании завышенных дозировок существует вероятность появления сонливости в легкой степени. Подобный риск возрастает, если у пациента имеются патологические отклонения в деятельности почек.
2. Антисекреторные средства, в составе которых присутствуют кальциевые или алюминиевые соли, способны провоцировать трудности, связанные с опорожнением кишечника.
3. Антациды на основе магния обладают способностью оказывать эффект слабительного, довольно часто провоцируют различные расстройства пищеварения.
4. Если у пациента имеется индивидуальная гипервосприимчивость, то могут отмечаться такие негативные эффекты, как рвота и тошнота. Появление подобных признаков свидетельствует о необходимости замены используемого препарата на его аналог.
5. Не исключено развитие аллергических проявлений, выражающихся в высыпаниях на коже. В подобных случаях пациенту рекомендуется прекратить использование антацида и проконсультироваться с врачом.

Основные правила использования

Антацидные медикаменты выпускаются производителями в различных фармакологических формах. Это может быть гель, жевательные таблетки, суспензии, таблетки, предназначенные для рассасывания. Эффективность различных фармакологических форм одного и того же медикамента является одинаковой.

Кратность приемов

Кратность приемов и необходимая дозировка должны подбираться индивидуально. Как правило, пациенту рекомендуют принимать антациды после приема пищи, выдержав двухчасовой перерыв, а также перед сном.

Необходимо помнить, что недопустимым является использование антацидов параллельно с другими лекарственными средствами. Обусловлено это тем, что любые лекарственные средства в присутствии антацидов не будут всасываться. Между приемами антацидных и антисекреторных средств следует делать перерыв в 2 часа.

М1-холинолитики. М-холинолитики были одними из первых препаратов для лечения пациентов с язвенной болезнью. «Прародителями» этой группы лекарственных средств были экстракт белладонны и атропин, на протяжении десятилетий служившие базисом противоязвенной терапии. Тем не менее, колоссальное количество серьезных побочных эффектов, непосредственно и закономерно связанных с влиянием препаратов на сердце, бронхи, сосуды, рецепторы головного мозга, заставляло вести поиск новых лекарственных средств. Так появились платифиллин и метацин, дающие менее выраженные побочные эффекты, но принципиально уступающие атропину по выраженности антисекреторного действия. Как и атропин, платифиллин и метацин являются неселективными М-холинолитиками, т.е. оказывают блокирующее действие на М1-, М2- и М3-холинорецепторы. Избирательное действие на М1-холинорецепторы оказывает пирензепин, избирательно ингибируя секрецию кислоты и пепсина, находящуюся под контролем блуждающего нерва. Препарат подавляет желудочную секрецию, вызванную условно-рефлекторной стимуляцией, растяжением дна желудка и аминокислотами, без влияния на моторно-эвакуаторную функцию желудка. Угнетение секреции хлористоводородной кислоты пирензепином опосредованное. Пирензепин блокирует М1-холинорецепторы, находящиеся на мембране ECL-клеток, и тем самым ингибирует выделение гистамина, стимулирующего секрецию хлороводородной кислоты париетальными клетками. Непосредственно на париетальные клетки пирензепин не действует, поскольку на их мембране находятся только М3-холинорецепторы, а М1-холинорецепторов нет. По строению пирензепин представляет собой трициклическое соединение бензодиазепина. От типичных трициклических бензодиазепинов с нейротропной активностью препарат отличается высокой гидрофильностью, что обусловливает, с одной стороны, незначительное проникновение через гематоэнцефалический барьер, слабо выраженные межиндивидуальные колебания показателей абсорбции, распределения и элиминации препарата, а с другой - низкую биодоступность. Пирензепин гораздо слабее, чем атропин, подавляет секрецию хлористоводородной кислоты, при этом не влияя на количество защитной желудочной слизи. Изучение подавления желудочной секреции пирензепином показало снижение секреции натощак у пациентов с язвенной болезнью как желудка, так и ДПК. Базальная секреция снижалась у 62,9% больных с язвой желудка и у 64,3% с язвенной болезнью ДПК, стимулированная - соответственно у 51,8 и 71,4% пациентов. При приеме 2 раза в сутки гастроцепин в равной степени снижает и дневную, и ночную секрецию. Следует отметить, что если атропин у пациентов с язвенной болезнью вызывает заметное повышение концентрации гастрина в крови, то пирензепин достоверно ее снижает во время гастральной фазы пищеварения, индуцированной растяжением дна желудка или аминокислотами. Было отмечено, что пирензепин усиливает защитные свойства слизи только в межпищеварительную фазу функционирования желудка: в желудочной слизи, взятой натощак и отражающей межпищеварительные процессы, отмечено увеличение содержания фукозы и N-ацетилнейраминовой кислоты, а в базальных порциях (механическая стимуляция секреции) увеличение продукции указанных компонентов слизи было менее выраженным, а в стимулированных продукция слизи не менялась вообще. Пирензепин увеличивает объемную скорость кровотока в слизисто-подслизистом слое гастродуоденального комплекса. Пирензепин увеличивает кровоток в зависимости от дозы, что можно объяснить участием мускариновых рецепторов как в вазоконстрикции, так и в вазодилатации. Предполагается, что препарат избирательно тормозит функцию М1-рецепторов, принимающих участие в вазоконстрикции. Информация о влиянии пирензепина на тонус нижнего пищеводного сфинктера и тонус привратника весьма противоречива. Приводятся данные о том, что при внутривенном введении препарата пациентам с кардиоспазмом в дозе 10 мг через 4 мин происходит достоверное снижение давления в нижнем пищеводном сфинктере в течение примерно 50 мин. При приеме препарата внутрь такого эффекта не наблюдалось.

Однако, по другим данным, гастроцепин снижает давление в нижнем пищеводном сфинктере, замедляет глотательные движения пищевода, эвакуацию из желудка и моторику ДПК. Пирензепин снижает объем базальной секреции поджелудочной железы и содержание химотрипсина, не влияя на концентрацию бикарбонатных ионов. Последнее обстоятельство можно считать очень важным для лечения как заболеваний ДПК, так и поджелудочной железы. Необходимо помнить о возможности образования антител к препарату со снижением эффективности при его длительном применении. Таким образом, M1-холинолитики можно использовать при повышенной желудочной секреции, особенно при доказанной ваготонии. Для препарата, сходного по структуре с трициклическими антидепрессантами, совершенно закономерны побочные эффекты в виде сухости во рту, вестибулярных расстройств, нарушения аккомодации, сонливости.

Несмотря на то что антисекреторная активность M1-холинолитиков во многом уступает активности Н2-блокаторов и ингибиторов протонной помпы, пирензепин весьма длительное время использовали в неотложной хирургии именно благодаря возможности его парентерального введения. Исторически путь фармацевтического воздействия на мускариновые рецепторы оказался наиболее ранним. В настоящее время, как справедливо подчеркивает Н.А. Яицкий (2002), неселективные и селективные М-холиноблокаторы фактически утратили свое первоначальное значение в лечении гастродуоденальных язв и их осложнений. М1-холинолитики вытеснены препаратами, действующими на молекулярном уровне и блокирующими субклеточные процессы, - блокаторами Н2-рецепторов и ингибиторами протонной помпы.

Н2-блокаторы. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина (Н2-блокаторы) остаются одним из самых популярных лекарственных препаратов для терапии кислотозависимых заболеваний. В 70-е и 80-е годы XX века Н2-блокаторы совершили переворот в гастроэнтерологии, заставив пересмотреть сложившиеся концепции фармацевтического потенциала в лечении язвенной болезни. С внедрением в клиническую практику Н2-блокаторов появилась возможность если не излечения от язвенной болезни, то по крайней мере достижения ее стойкой ремиссии. Терапия Н2-блокаторами, именуемая многими «медикаментозной ваготомией», заставила также пересмотреть показания к оперативному лечению язвенной болезни. С одной стороны, сужены до минимума показания к плановым операциям, а с другой - поставлена под сомнение целесообразность вмешательств, представляющих собой различные варианты ваготомии. Появление в клинической практике блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов обязано ряду научных открытий. В начале XX века физиолог Н. Dale выделил из спорыньи биологически активное вещество, идентифицированное как бета-имидазолилэтиламин и позже получившее наименование «гистамин». В 1936 г. Н. Dale за серию экспериментальных исследований, установивших связь между усилением желудочной секреции после внутривенного введения гистамина и образованием язв желудка, был удостоен Нобелевской премии. Значительно позднее, в 1972 г., фармаколог J. Black выявил Н2-гистаминовые рецепторы в желудке и выделил вещество, избирательно действующее на Н2-рецепторы и не влияющее на H1-рецепторы, - буримамид. Это вещество ингибировало желудочную секрецию, стимулированную пентагастрином и гистамином, что позволило определить гистамин как конечное звено в цепи передачи стимулирующих импульсов на париетальную клетку. За идентификацию Н2-рецепторов и разработку лекарственных средств, блокирующих их, J. Black в 1988 г. был удостоен Нобелевской премии.

По химическому строению Н2-блокаторы можно рассматривать как модифицированные производные гистамина. Различие заключается в модифицированной боковой цепи имидазольной части молекулы Н2-блокаторов. Действие Н2-блокаторов основано на конкурентном по отношению к гистамину воздействии на Н2-гистаминовые рецепторы париетальных клеток. Ингибирование секреции хлористоводородной кислоты Н2-блокаторами опосредовано и обусловлено инактивацией аденилатциклазы париетальной клетки при блокировании Н2-рецепторов. Инактивация аденилатциклазы в свою очередь приводит к уменьшению концентрации цАМФ в париетальной клетке и резкому снижению активности Н+/К+-АТФазы, что в конечном счете и приводит к снижению секреции ионов водорода в просвет канальцев париетальной клетки. Н2-блокаторы ингибируют как стимулированную, так и базальную желудочную секрецию. Значительно меньше угнетается секреция пепсина.

Несмотря на то что первые представители Н2-блокаторов были синтезированы уже в 1972 г., их широкое клиническое применение ограничивалось рядом серьезных побочных эффектов. Так, циметидин может вызывать гинекомастию (в результате стимуляции секреции пролактина) и нарушение толерантности к глюкозе (из-за снижения концентрации инсулина в плазме). Циметидин блокирует также периферические рецепторы мужских половых гормонов, что может приводить к снижению либидо и потенции; может оказывать гепатотоксическое действие (снижение кровотока в печени, повышение уровня трансаминаз); взаимодействует с системой цитохрома Р450; способен вызывать повышение уровня креатинина в крови, поражение центральной нервной системы, гематологические изменения, давать кардиотоксические эффекты и оказывать иммуносупрессивное действие. В связи с этим описание циметидина в различных руководствах - не более чем дань истории, а сам препарат в клинической практике сейчас практически не применяется.

В настоящее время терапия Н2-блокаторами в большинстве случаев проводится фамотидином. Широкое парентеральное применение фамотидина в неотложной хирургической гастроэнтерологии в 90-е годы XX века связано с относительно хорошей переносимостью этого препарата. Фамотидин не оказывает гепатотоксического действия, не взаимодействует с системой цитохрома Р450, не повышает уровень креатинина в плазме, не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает нервно-психических нарушений. Антисекреторная активность фамотидина в 20-60 раз превышает активность циметидина и в 3-20 раз - активность ранитидина. По сравнению с ранитидином фамотидин более эффективно повышает рН и снижает объем желудочного содержимого. По данным J.L. Smith (1997), у здоровых добровольцев однократный прием фамотидина в дозе от 5 до 20 мг вызывал снижение базального кислотообразования соответственно на 94 и 97%. Продукция хлористоводородной кислоты после стимуляции пентагастрином снижалась соответственно на 41-90%. Длительность действия препаратов этой группы определяется силой связывания с Н2-рецепторами гистамина. У фамотидина эта связь наиболее прочная, поэтому среди блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов он обеспечивает самое длительное снижение базальной секреции - примерно в течение 12 ч, что позволяет использовать невысокие дозы препарата и доводить кратность его приема до 1 раза в сутки на ночь.

К сожалению, некоторые пациенты резистентны к Н2-блокаторам. Это 15-25% всех больных язвенной болезнью, а по данным лекарственной пробы с ранитидином с внутрижелудочной рН-метрией, такое явление наблюдалось у 11,5% больных язвенной болезнью ДПК и хроническим гастродуоденитом. Эффективность Н2-блокаторов неодинакова у различных групп пациентов. В частности, серьезным фактором, снижающим эффективность этих препаратов, является курение.

Ингибиторы протонной помпы. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) - блокаторы Н+/К+-АТФазы париетальной клетки - занимают центральное место в ряду лекарственных препаратов, подавляющих секрецию хлористоводородной кислоты, и являются «золотым стандартом» в терапии кислотозависимых заболеваний. По химической структуре ИПП относятся к производным бензимидазола. Сами ИПП, являющиеся слабыми основаниями, при нейтральном значении рН неэффективны, но в кислой среде канальцев париетальных клеток (только при рН ниже 4,0) производные бензимидазола превращаются в активную форму - сульфенамид, который необратимо, путем образования ковалентных дисульфидных мостиков, взаимодействует с SH-группами Н+/К+-АТФазы мембран париетальных клеток, приводя к изменению конформации и подавлению активности фермента, тем самым прекращая секрецию ионов водорода в просвет желудка. Этим обстоятельством объясняется высокая избирательность действия ИПП именно на париетальные клетки, где имеется кислая среда для образования сульфенамида, происходящего в течение 2-4 мин. Секреция париетальными клетками ионов водорода восстанавливается только после синтеза в их мембране новых молекул Н+/К+-АТФазы, на что уходит 18-20 ч. Очевидно, что воздействие ИПП на процесс секреции ионов водорода определяет подавление этими лекарственными препаратами кислотообразования, не зависящее от стимуляции или блокирования холинергических, гастриновых и гистаминовых рецепторов париетальной клетки.

В 1974 г. был синтезирован опытный образец, а в 1975 г. появился первый промышленный образец ИПП - тимопразол. В 1979 г. был синтезирован омепразол. В настоящее время в семейство ИПП входит несколько препаратов - пантопразол, омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол. ИПП способны к подавлению как базальной, так и стимулированной секреции хлороводородной кислоты париетальными клетками в течение 24 ч и более. Антисекреторный эффект при однократном приеме ИПП внутрь достигает максимума через 2-3 ч и снижается к концу третьих суток. Подавление продукции хлороводородной кислоты под действием ИПП происходит вне зависимости от вагальных влияний или присутствия в просвете желудка аминокислот, т.е. как в I, так и во II фазу желудочной секреции. Длительная терапия ИПП не приводит к возникновению толерантности, после отмены препаратов не развивается «синдром рикошета». Напротив, ИПП обеспечивает функциональную кумуляцию, т.е. длительное последействие, когда «накапливается» эффект, а не препарат. Возвращение к исходным показателям кислотности происходит не раньше 4-5-го дня после окончания терапии.

В отличие от других антисекреторных препаратов, ИПП не дают выраженных побочных эффектов при кратковременных или длительных курсах лечения. В связи с этим еще в 1988 г. ИПП были признаны основной группой кислотоконтролирующих лекарственных веществ на Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе в Риме. Общеизвестно, что между заживлением язвы и способностью лекарственных препаратов подавлять кислотность существует прямая зависимость. Однако добиться репарации язвенного дефекта можно не только и не столько продолжительным назначением препаратов, подавляющих секрецию кислоты, сколько применением лекарственных средств, способных поддерживать уровень внутрижелудочного рН выше 4,0 в течение заданного времени. Многочисленные исследования позволили установить, что при поддержании интрагастрального рН выше 4,0 не менее 18-20 ч в сутки хроническая язва ДПК переходит в стадию белого рубца во всех случаях за 4 нед, а хроническая язва желудка - за 8 нед. Аналогично для пациентов с эрозивно-язвенным повреждением слизистой оболочки пищевода, вследствие гастроэзофагеального рефлюкса, возможно достижение полной репарации при подавлении желудочной секреции не менее 14 ч в сутки. Добиться гарантированного по силе и продолжительности снижения желудочной секреции позволяет только ИПП.

При сопоставлении разных групп лекарственных препаратов большинство исследователей указывают на принципиально большую антисекреторную активность ИПП, превышающую таковую Н2-блокаторов в 5-10 раз. Однократный прием ИПП в среднетерапевтической дозе приводит к угнетению кислотопродукции на 80-98%, а прием Н2-блокаторов - только на 50-75%. По данным J. Breiter (2000), на фоне двухнедельной терапии ИПП клиническая ремиссия была достигнута у 72% пациентов с язвенной болезнью ДПК и у 66% пациентов с язвенной болезнью желудка. В аналогичной ситуации при применении Н2-блокаторов клиническая ремиссия наблюдалась в 56 и 41% случаев соответственно.

Кроме избыточной продукции хлористоводородной кислоты, одну из ключевых позиций в развитии воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка и ДПК и в патогенезе гастродуоденальных язв занимает инфекционный фактор. В 1983 г. в биоптатах слизистой оболочки антрального отдела желудка был идентифицирован микроорганизм, впоследствии получивший название Helicobacter pylori (HP), обитающий на поверхности слизистой оболочки в агрессивной кислой среде. Этот микроорганизм признан основной причиной воспалительного процесса и язвообразования в гастродуоденальной зоне. Для лечения заболеваний, ассоциированных с инфекцией HP, необходима эрадикация возбудителя (полное уничтожение микроорганизма с поверхности слизистой оболочки). После исчезновения HP с поверхности желудка происходят репарация язвенного дефекта и восстановление структуры слизистой оболочки. Для эрадикации в настоящее время используют комбинированную терапию, направленную на снижение кислотообразующей функции желудка и уничтожение HP на поверхности слизистой оболочки. В качестве антисекреторных препаратов в схемах эрадикационной терапии первой и второй линий как у взрослых, так и у детей применяют ИПП, например омепразол (Лосек®), эзомепразол (Нексиум®). Очевидно, что сами по себе эти препараты не обладают антихеликобактерной активностью in vivo, при инфекции HP их действие направлено только на изменение внутрижелудочного рН. Под воздействием ИПП снижается продукция хлористоводородной кислоты, что приводит к резкому повышению рН в антральном отделе желудка. Для защиты от воздействия кислоты вегетативные формы HP на поверхности слизистой оболочки выделяют аммиак. В нейтральной среде эти бактерии погибают под воздействием образованного ими же аммиака. Бактерии, которые сохранились в фундальном отделе в виде кокков, при повышении рН в желудке переходят в вегетативную форму и становятся доступными воздействию антибиотиков или других лекарственных веществ (например, препаратов висмута). Таким образом, ИПП, не оказывая прямого влияния на HP, создают условия для воздействия на них антибиотиков. Сочетание омепразола с макролидами (кларитромицином) повышает биодоступность препаратов обеих групп, что усиливает воздействие макролида на HP. Именно поэтому наиболее эффективными и в то же время самыми короткими (7 дней) являются схемы лечения с ИПП и макролидами.

По данным С.И. Пиманова (2000), эффективность тройной терапии в плане эрадикации HP достигает 90%. Квадротерапия, показанная при штаммах HP, устойчивых к известным антибиотикам, обеспечивает эрадикацию в 98% (при сохранении чувствительности к метронидазолу) и в 82% случаев (при резистентности к метронидазолу). Эффективность схем эрадикационной терапии, включающих в качестве антисекреторного препарата Н2-блокатор, не превышает 50%. Такие схемы не рекомендуются Маастрихтским консенсусом.

ИПП обладают неодинаковой антисекреторной активностью и клинической эффективностью. Так, G. Hasselgren (2004), изучавший продолжительность антисекреторного эффекта омепразола, рабепразола, ланзопразола и пантопразола при однократном приеме внутрь 40 мг, установил, что рН выше 4,0 в желудке при приеме омепразола или рабепразола сохраняли 14 ч, при приеме ланзопразола - 12 ч, пантопразола - 10 ч. Оценивая клиническую эффективность ИПП при ГЭРБ и при обострении язвенной болезни как по динамике клинических симптомов, так и по эндоскопически верифицированной динамике репаративных процессов, Н. Lauritsen (2003), R. Miner (2003), G. Armstrong (2004) расположили препараты по мере уменьшения антисекреторного эффекта (способности к поддержанию интрагастрального рН выше 4) и по снижению клинической эффективности в последовательности: омепразол, рабепразол, ланзопразол, пантопразол.

Поворотным моментом в истории ИПП стал выпуск компанией AstraZeneca лекарственной формы омеиразола (Лосек®) для внутривенного введения. Это сделало возможным применение ИПП в неотложной гастроэнтерологии и хирургии: при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях, после ушивания перфоративных гастродуоденальных язв, при остром панкреатите и, наконец, в случае кровотечений из эрозий и язв пищевода. Внутривенное введение омепразола обеспечивает дозозависимое угнетение секреции хлористоводородной кислоты. Объем распределения независимо от функционального состояния почек составляет 0,3 л/кг, среднее время полувыведения в терминальной фазе не зависит от длительности терапии и составляет 40 мин. При внутривенном введении биодоступность омепразола равна 100%, т.е. все молекулы лекарственного вещества достигают париетальных клеток. Медиана времени для достижения рН более 4 при болюсном введении 40 и 80 мг омепразола равна соответственно 39 и 20 мин. Для стойкого и длительного повышения интрагастрального рН лучше применять постоянную инфузию препарата с первичным введением высокой болюсной дозы. Так как протонные помпы постоянно образуются в париетальных клетках, а период полувыведения ингибиторов протонной помпы из кровотока достаточно короткий (1-2 ч), смысл непрерывной инфузии омепразола заключается в первичной инактивации всех активно секретирующих протонных помп болюсным введением с последующей инактивацией вновь образующихся протонных помп постоянным введением. После введения начальной болюсной дозы 80 мг препарат вводят постоянно в дозе 8 мг/ч, что позволяет постоянно поддерживать рН в желудке выше 6,0.

Более чем десятилетний опыт применения парентеральной формы омепразола показал преимущества препарата, прежде всего при угрожающем жизни осложнении гастродуоденальных язв - остром кровотечении. В проспективных рандомизированных исследованиях Hwan-Jeng Lin (1998), P. Netzer (1999) показали, что омепразол значительно эффективнее циметидина и фамотидина в отношении повышения рН желудочного сока и уменьшения числа повторных кровотечений из гастродуоденальных язв. Так, уже через 1 ч после болюсного введения омепразола внутрижелудочный рН был выше 6,0 и оставался на этом уровне в течение суток. После болюсного введения фамотидина внутрижелудочный рН достигал 4,5 только через 5 ч и имел тенденцию к снижению на протяжении первых суток наблюдения. При кровотечениях из хронических, острых и НПВП-индуцированных язв наиболее эффективен омепразол при внутривенном введении. Наименьшая эффективность при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях различной этиологии (за исключением острых язв) отмечена у пирензепина и фамотидина для внутривенного введения. В случае острых язв наиболее эффективно сочетанное применение внутривенных форм омепразола с мизопростолом. У пациентов с кровотечением из НПВП-индуцированных язв не было случаев нестабильного гемостаза на фоне внутривенного применения омепразола в виде монотерапии или в сочетании с мизопростолом. При терапии кровоточащих НПВП-индуцированных язв препаратами группы пирензепина и фамотидина нестабильный гемостаз отмечен примерно у 20% пациентов, что свидетельствует о достоверно меньшей эффективности этих препаратов у данной категории больных. Наименьшую эффективность пирензепина следует объяснять его наименьшей антисекреторной активностью по сравнению с препаратами других групп. Различную эффективность внутривенных форм фамотидина и омепразола нельзя объяснить только принципиальным различием антисекреторной активности этих препаратов, поскольку их парентеральное введение в адекватных дозах позволяет поддерживать интрагастральный рН выше 4,0 в течение 48-72 ч у большинства больных, чего достаточно для исключения влияния кислотно-пептического фактора на прогрессирование фибриноидного некроза и обеспечения репарации язвы. Обычно 80 мг омепразола вводят однократно внутривенно болюсно в течение 15-20 мин, а затем внутривенно через инфузомат со скоростью 4-8 мг/ч в течение 96 ч.

профессор Воробьёва Надежда
Александровна.
Преподаватель: к.м.н., доцент кафедры Белякова Ирина Вячеславовна.
Презентация на тему:
«Антисекреторные препараты (ингибиторы протонной
помпы, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов)»
Выполнила:
Студентка 6 курса
Педиатрического факультета
2 группы
Алексеева Ксения Андреевна.
Архангельск
2017

Антисекреторные препараты

-это группа препаратов, обеспечивающая снижение
желудочной секреции за счет торможения секреции
соляной кислоты обкладочными клетками.
К ним относятся:
Ингибиторы протонной помпы (блокаторы Н, К+АТФазы);
Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов;
М-холиноблокаторы
– Селективные (М1-холинолитики),
– Неселективные.

Механизм регуляции продукции соляной кислоты и её ингибирования.

Ингибиторы протонной помпы.

Представители: омепразол (Лосек),
пантопразол (Контролок), рабепразол
(Париет), лансопразол (Ланзап),
эзомепразол (Нексиум).
Комбинированные: Пилобакт (омепразол +
кларитромицин + тинидазол), Зегерид
(омепразол + натрия бикарбонат).

Фармакодинамика.

После попадания в организм, являясь слабыми
основаниями, они накапливаются в кислой среде
секреторных канальцев париетальной клетки в
непосредственной близости к К+/Н"-АТФ-азе
(протонной помпе), которая обеспечивает обмен
протонов на ионы калия, находящиеся во
внеклеточном пространстве.
Там ИПП, являющиеся бензимидазольными
производными, при рН < 3,0 протонируются и
превращаются в тетрациклический сульфенамид,
переходя из пролекарства в активную форму. При
более высоких значениях рН (около 3,5-7,4) этот
процесс замедляется.

Фармакодинамика.

Сульфенамид является заряженной молекулой и в силу этого не
проникает через клеточные мембраны, оставаясь внутри
секреторных канальцев париетальной клетки. Здесь он
необратимо (за исключением лансопразола) ковалентно
связывается с сульфгидрильными группами К+/Н"-АТФ-азы, что
полностью блокирует ее работу.
После приема внутрь препаратов их антисекреторный эффект
развивается примерно в течение 1 ч и достигает максимума
через 2 ч. Длительность антисекреторного эффекта определяется
скоростью обновления протонных помп - примерно половина из
них обновляется за 30-48 ч. При первом приеме ИПП
антисекреторный эффект не бывает максимальным, так как не
все молекулы К +/Н"-АТФ-азы находятся в активном состоянии.
ИПП характеризуются относительно медленным началом
действия (не ранее чем через 30-60 мин), они не подходят для
терапии «по требованию» (для купирования боли, изжоги).
Все ИПП снижают базальную и стимулированную желудочную
секрецию независимо от природы стимула.

Фармакокинетика.

Показания к применению:

Ингибиторы протонной помпы – лекарственные
средства выбора при лечении
кислотоассоциированных заболеваний, таких как:
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ,
рефлюкс-эзофагит, неэрозивная ГЭРБ),
язва желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК),
симптоматические язвы (синдром Золлингера–
Эллисона и др.),
функциональная диспепсия,
инфекция Helicobacter pylori.

Лекарственные взаимодействия ингибиторов протонной помпы.

Побочные эффекты.

Встречаемость и выраженность побочных эффектов,
вызываемых ИПП, в целом невелика (до 3-5%), особенно при
коротких курсах лечения (до 3 месяцев).

Противопоказания к приему ИПП:

1. Повышенная чувствительность пациента к их
компонентам.
2. Детский возраст до 14 лет (так как у детей в это
время идет становление работы органов
внутренней секреции, и любое вмешательство
может привести к серьезному сбою).
3. У беременных ИПП применяют по строгим
показаниям (категория действия на плод – В),
4. Кормящим матерям на период лечения
рекомендовано прекратить грудное
вскармливание.

Н2-гистаминоблокаторы

I поколение:
Циметидин (Тагамет).
II поколение:
Ранитидин (Зантак).
Низатидин (Аксид).
Роксатидин (Роксан).
III поколение:
Фамотидин (Квамател).
Комбинированные: Ранитидин-висмута цитрат
(Пилорид).

Фармакодинамика.

Н2-гистаминоблокаторы (Н2-ГБ) конкурентно ингибируют действие
гистамина на Н2-гистаминовые рецепторы обкладочных и главных
клеток, подавляя базальную и стимулированную секрецию.
При этом происходит снижение продукции НС1 и пепсиногена без
сопутствующего уменьшения образования слизи и бикарбонатов.
Продукция гастрина подавляется незначительно, выраженное
угнетение возможно только при высоких дозах и длительном
лечении.
Под влиянием некоторых Н2-ГБ (ранитидина, фамотидина)
увеличивается образование простагландина (Pg) Е2 в слизистой
оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, что опосредует их
цитопротекторный и непрямой репаративный эффект.
Кроме того, показана способность ранитидина повышать тонус
нижнего пищеводного сфинктера, что особенно важно для устранения
изжоги.
Представители всех трех поколений Н2-ГБ обладают прямым
антиоксидантным действием как за счет блокады образования
гипохлорной кислоты и гидроксильного радикала, так и за счет
увеличения активности супероксиддисмутазы - важнейшего
антиоксидантного фермента.

Основные различия между поколениями Н2-ГБ

Фармакокинетика.

Показания к применению Н2-гистаминоблокаторов:

Показания к применению Н2гистаминоблокаторов:
язвенные поражения слизистой пищевода;
желудочно-пищеводный рефлюкс с эзофагитом и без него;
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
симптоматические и лекарственные, острые и хронические язвы
желудка и двенадцатиперстной кишки;
хроническая диспепсия с эпигастральными и загрудинными болями;
синдром Золлингера-Эллисона;
системный мастоцитоз;
синдром Мендельсона;
профилактика стрессовых язв;
профилактика аспирационных пневмоний;
кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта;
панкреатиты.

Противопоказания:

Противопоказания:
гиперчувствительность к препаратам этой
группы;
цирроз печени с портосистемной
энцефалопатией в анамнезе;
нарушения функции печени и почек;
беременность;
лактация;
детский возраст (до 14 лет).

Побочные эффекты.

Побочные эффекты, связанные с относительной селективностью блокады Н2гистаминовых рецепторов и/или воздействием на Н2-гистаминовые рецепторы
других органов:
Со стороны ЦНС: головная боль, головокружения, спутанность сознания.
Со стороны ССС: нарушение ритма, проводимости, гипотензия (возникают редко, но
риск значительно возрастает у лиц преклонного возраста и с заболеваниями ССС).
Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (наиболее часто вызывается
циметидином).
Со стороны иммунной системы: аутоиммунный интерстициальный нефрит (наиболее
часто вызывается циметидином).
Со стороны системы крови: лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия,
панцитопения.
Побочные эффекты, связанные с конкуренцией за места связывания и метаболизм
половых гормонов(наиболее часто вызывается циметидином): обратимая
гинекомастия, импотенция
Побочные эффекты, связанные с воздействием на ЖКТ:
Со стороны кишечника: диарея, запоры (эффекты дозозависимые).
Со стороны печени: повышение трансаминаз, гепатиты (развиваются примерно через
месяц, чаще у больных старше 50 лет. Наиболее часто вызываются ранитидином,
циметидином).
Побочные эффекты, обусловленные длительным приемом препаратов:
Синдром отдачи (для профилактики дозу препарата при отмене сначала уменьшают в
2 раза за неделю и только потом отменяют полностью).
Синдром «ускользания» рецепторов (требует смены антисекреторного препарата или
увеличения дозы).

Основные фармакокинетические взаимодействия Н2-гистаминоблокаторов

Основные фармакокинетические взаимодействия Н2гистаминоблокаторов

Одним из лучших Н2-ГБ может быть назван
фамотидин, обладающий целым рядом
преимуществ по сравнению с другими
препаратами этой группы:
– Наиболее высокой активностью.
– Достаточно длительным действием.
– Минимальным количеством побочных эффектов и
наибольшей безопасностью при длительном
применении.
– Отсутствием взаимодействия с системой
цитохрома Р-450.
– Наличием лекарственных форм для перорального
и парентерального применения.
– Относительно низкой стоимостью.

Список использованной литературы

Клиническая фармакология.: учебник для вузов / Под ред. В.Г.
Кукеса.- 4-е издание., перераб. и доп., - 2009. - 1056 с.
Клиническая фармакология: избранные лекции / С.В. Оковитый,
В.В. Гайворонская, А.Н. Куликов, С.Н. Шуленин. - 2009. - 608 с.
Белоусов Ю. Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия:
руководство для врачей. - 2-е изд., стереотипное / Ю. Б.
Белоусов, В. С. Моисеев, В. К. Ле- пахин. - М.: Универсум
Паблишинг, 2000. - 539 с.
Фармакология: учебник. - 10-е изд., испр., перераб. и доп. Харкевич Д. А. 2010. - 752 с.
Исаков В. А Ингибиторы протонного насоса: их свойства и
применение в гастроэнтерологии / В. А. Исаков. - М.:
Академкнига, 2001. - 304 с.
Лапина Т. П. Ингибиторы протонной помпы: от
фармакологических свойств к клинической практике / Т. П.
Лапина // Фарматека. - 2002. - С. 3-8.
Хомерики С. Г. Скрытые аспекты клинического применения Н2блокаторов / С. Г. Хомерики, Н. М. Хомерики // Фарматека. 2002. - С. 9-15.

Общее свойство антисекреторных средств - снижение интенсивности образования желудочного сока, и прежде всего соляной кислоты, однако этот эффект достигается за счет воздействия на разные рецепторные зоны, расположенные на поверхности обкладочных клеток.

Отдельные антисекреторные агенты различаются не только по механизму, но и по интенсивности воздействия на желудочное кислотовыделение. Так, блокатор М1-мускариновых рецепторов гастроцепин (пирензепин) существенно уступает другим антисекреторным средствам, однако при всей его более скромной клинической активности он в то же время обладает некоторыми полезными свойствами, о которых не следует забывать. Прежде всего гастроцепин не вызывает четких побочных эффектов со стороны ЦНС, т. к. относится не к липофильным веществам, а к гидрофильным, что не позволяет ему проникать через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, гастроцепину присуща способность избирательно блокировать мускариновые рецепторы обкладочных клеток и интрамуральных ганглиев стенки желудка. В отличие от неселективных холинолитиков (атропина и его синтетических аналогов), он избирательно воздействует на рецепторы желудка, не влияя на соответствующие рецепторы других органов. При этом у больных не наблюдается сердцебиения, сухости во рту, нарушения аккомодации и мочеиспускания. Установлено, что гастроцепин имеет также, помимо антисекреторного, некоторые цитопротективные свойства: он расширяет кровеносные сосуды желудка, улучшает качественный состав слизи. Несомненным достоинством гастроцепина является значительная длительность его действия: период полураспада препарата составляет около 10 ч, что обеспечивает умеренное, но продолжительное подавление секреторной активности желудка. Гастроцепин довольно быстро купирует болевой синдром и диспептические расстройства. При этом частота рубцеваний при курсовом применении составляет 70-90%. Препарат обычно назначают по 50 мг за 30 мин до завтрака и ужина в течение 4-6 недель. Гастроцепин, как правило, хорошо переносится, хотя описаны единичные случаи появления небольшой сухости во рту и головокружения.

Следует тем не менее признать, что в последние годы гастроэнтерологи все реже прибегают к гастроцепину, учитывая его не слишком высокую терапевтическую эффективность (особенно при монотерапии).

В современной клинической практике наиболее широкое распространение приобрели Н2-гистаминрецепторные блокаторы. С момента их открытия (начало 70-х гг.) появилось уже несколько поколений гистаминоблокаторов, фармакология и клиническая эффективность которых достаточно полно изучены. По аналогии с холинолитиками, чья активность определяется при сравнении с таковой у атропина, Н2-гистаминрецепторные блокаторы принято сравнивать с их "золотым стандартом" - препаратом 1-го поколения циметидином, хотя сегодня он почти не используется при лечении пациентов с язвенной болезнью.

Наиболее широко используемые блокаторы Н2-рецепторов и протонной помпы

Группы препаратов	Эффективность по сравнению с циметидином
Антагонисты Н2-рецепторов
Циметидин
Ранитидин
Низатидин
Роксатидин
Фамотидин
Антагонисты мускариновых рецепторов
Пирензепин (гастроцепин)
Ингибиторы Н+/К+ АТФазы
Омепразол

Бесспорно, циметидин по своей активности заметно уступает последним представителям "семейства Н2-блокаторов". Эбротидин, проходящий широкие клинические испытания, помимо высокой антисекреторной активности, обладает способностью стимулировать слизеобразование в желудке, что несомненно повышает его клиническую ценность.

Как известно, Н2-рецепторы достаточно широко представлены в организме: помимо обкладочных клеток, они обнаружены в ЦНС, матке, сердце и сосудах, лейкоцитах, гладкомышечных элементах кишечника, слюнных железах, щитовидной железе. Поэтому их возможная блокада, с учетом неодинаковой чувствительности больных, может сопровождаться изменениями в функционировании этих органов, которые обычно принимаются за проявления побочного действия. В то же время, у ряда больных внутривенное введение одного из Н2-гистаминовых блокаторов способно вызвать гемостатический эффект, что иногда используется в ургентных ситуациях. В отдельных случаях при терапии циметидином наблюдались гематологические (агранулоцитоз, лейко- и тромбопения) и эндокринные (гинекомастия, галакторея, снижение либидо и потенции) сдвиги, а также нарушения со стороны ЦНС (дезориентация, психические - вплоть до острых расстройств), особенно у людей старше 40 лет и пожилых. Циметидин, кроме того, оказывает воздействие на систему цитохрома Р-450 в печени, а это может сказываться на метаболизме многих лекарственных средств, непредсказуемо изменяя их эффект.

При назначении ранитидина, фамотидина и их аналогов (ранисана, гистака и др., гастроседина, кваматела - соответственно) побочных действий почти не встречается. Имеются отдельные описания повышения уровня трансаминаз - при приеме ранитидина и изменений стула - при приеме фамотидина.

Н2-блокаторы проникают через плацентарный барьер и в материнское молоко, в связи с чем их не рекомендуется назначать при беременности и при кормлении грудью.

После отмены Н2-гистаминрецепторных блокаторов (особенно резкой) возможен "синдром рикошета" с кратковременным обострением заболевания, а при продолжительном назначении - синдром "уклонения рецепторов", сопровождающийся снижением антисекреторного действия. В последние годы появились работы, содержащие сведения о развитии дистрофических изменений в обкладочных клетках при длительном приеме Н2-блокаторов.

В свое время высказывались опасения, что длительное применение Н2-блокаторов, вследствие постоянного подавления желудочной секреции, может способствовать избыточной заселенности желудка нитрозобактериями. Данный процесс сопровождается, в свою очередь, усиленной продукцией нитрозоаминов, наделенных канцерогенными свойствами. В дальнейшем однако, эти серьезные опасения подтверждения не нашли.

При курсовом лечении Н2-гистаминрецепторные блокаторы назначают либо по схеме, либо в разовой дозе утром и на ночь (вариант - непосредственно после ужина). Разовые дозы указанных препаратов обычно составляют: циметидин - 400 мг; ранитидин - 150 мг; фамотидин - 20 мг; низатидин - 150 мг.

При той и другой методиках курсового приема лекарств частота заживления язв (вне зависимости от локализации) достигает 80-90%.

При дуоденальной язве более оправдан однократный прием на ночь, тогда как при медпогастральной - двукратный: утром и вечером. Принято считать, что именно ночная секреция соляной кислоты, не подвергающейся разведению, а также буферному действию пищи, оказывает наибольшее повреждающее воздействие на гастродуоденальную слизистую оболочку. Этот фактор имеет особое значение в развитии дуоденальной язвы, что и обосновывает стремление максимально подавить у язвенных больных именно ночную секрецию.

Терапия Н2-блокагорами требует гибкости: при тяжелых обострениях, высокой гиперхлоргидрии, сопровождающейся мучительными изжогами, допустимо в разумных пределах увеличение разовых доз и частоты приема; оправдано и добавление невсасывающихся антацидов.

Как уже отмечалось, все базисные препараты, включая производные коллоидного висмута, не обладают значительной противорецидивной активностью, и поэтому монотерапия даже самыми мощными Н2-гисташшрецепторными препаратами может использоваться при достаточно ограниченном перечне показаний:

1) курсовое и профилактическое лечение язв гастродуоденальной области, не ассоциированных с Helicobacter pylori. Это, конечно, в большей мере относится к медиогастральным язвам;

2) "долечивание" пациентов с язвенной болезнью после проведения одной из аитигеликобактерных схем лечения язв любой локализации, ассоциированных с Helicobacter pylori. В этом случае Н2-блокаторы конкурируют с антацидами, и вопросы выбора пока остаются нерешенными;

4) отсутствие у больных денежных средств для оплаты этого достаточно дорогостоящего вида лечения.

Специального обсуждения заслуживает вопрос о возможном включении Н2-гистаминрецепторных блокаторов в антигелико-бактерные схемы в качестве замены омепразолу. Дело в том (и это крайне важно), что по длительности и силе действия Н2-блокаторы заметно уступают блокаторам Н+/К+АТФазы. Продолжительность антисекреторного эффекта ранитидина не превышает 8-12 ч, фамотидина - 12 ч.

Думается, что простая замена одного агента (относительно дорогого) другим (сравнительно дешевым) даже в увеличенных суточных дозах все же не создает достаточно длительной оптимальной экспозиции для лечебного эффекта антибактериальных препаратов и вряд ли приведет к успеху. Возможно, что применение пилорида окажется более перспективным и удачным.

Самыми мощными антисекреторными агентами в настоящее время являются блокаторы Н+/К+-АТФазы омепразол, лансопразол и пантопразол, объединяемые в группу блокаторов протонной помпы. Все они подавляют конечный этап секреции соляной кислоты путем торможения активности фермента АТФазы, связанной с обменом ионов К+ на Н+, вне зависимости от вида стимулированных рецепторов - холинергических, гастриновых или гистаминовых.

Блокаторы протонной помпы относятся к суперселективным средствам, т. к. активируются только в чрезвычайно кислой среде желудка. Антисекреторный эффект у этих препаратов значительно выше, чем у Н2-гистаминрецепторных блокаторов всех поколений, и к тому же весьма длителен: он сохраняется в течение 2-3 суток. Подавление кислотообразования обратимо, желудочная секреция восстанавливается в течение нескольких дней, без "феномена рикошета". Обычная лечебная доза блокаторов протонной помпы (20 мг омепразола, 40 мг пантопразола, 15 мг лансопразола) назначается, как правило, однократно, утром, что связано с особенностями их фармакокинетики. Таблетку не следует разжевывать. При необходамости дозу препарата можно удвоить.

Существенно, что блокаторы протонной помпы лишь минимально подавляют систему цитохрома Р-450 в печени. Как проявления побочного действия изредка отмечаются диспептические жалобы, в основном преходящего характера.

В последние годы омепразол особенно широко применяется для лечения язвенной болезни. Многочисленными многотысячными многоцентровыми исследованиями (Wilde М. I., McTavigh D., 1994) установлено:

1. Омепразол оказывает более мощный язвозаживляющий эффект, чем Н2-рецепторные блокаторы. Частота заживления дуоденальных язв при его курсовом назначении приближается к 100%. W. Schepp и М. Classen (1995) подвели итог мультицентровых сравнительных исследований курсового (1 месяц) лечения двумя новейшими представителями "семейства" блокаторов протонной помпы - пантопразолом (40 мг в сутки) и ранитидином (300 мг на ночь). В 1-й группе к исходу 4-й недели заживление наступило в 96% случаев, а во 2-й - только в 85%. Было выявлено, что эти препараты хорошо переносятся больными и быстро купируют боли в животе.

2. Омепразолу и другим более современным блокаторам протонной помпы не присуще дозозависимое действие: доза в 20 мг не менее эффективна, чем вдвое большая (рис. 3.8).

3. При развитии рефрактерности к Н2-гистаминоблокаторам омепразол в дозе 40 мг в сутки является препаратом выбора, при применении которого зарубцовывается большинство язв.

4. Блокаторы протонной помпы умеренно подавляют рост Helicobacter pylori путем снижения активности уреазы, вырабатываемой Helicobacter pylori. В то же время омепразол может способствовать "переселению" Helicobacter pylori в тело желудка, а также образованию "кокковидных" форм Helicobacter pylori, крайне трудно поддающихся лекарственной терапии.

5. Блокаторы протонной помпы несомненно составляют важный элемент многокомпонентных лекарственных антигеликобактерных схем, ибо обеспечивают оптимальный уровень снижения секреции (рН > 3,0) и длительное сохранение достигнутого эффекта (более 18 ч). Эрадикация Helicobacter pylori - центральный момент предотвращения рецидивов заболевания.

Есть мнения, что омепразол нельзя принимать слишком долго. В экспериментах на крысах было установлено, что сверхвысокие дозы омепразола (никогда не применявшиеся у больных) индуцируют у животных возникновение карциноидных опухолей. Хотя у людей таковых не описано, осторожность не кажется излишней. Что касается лансопразола, в литературе есть данные о длительном его назначении с профилактической целью (до 3 лет).

Курс лечения антисекреторными средствами занимает от 4-6 до 8 недель. С учетом возможности развития "синдрома рикошета" при лечении Н2-гистаминрецепторными блокаторами целесообразно отменять их постепенно, снижая дозу на протяжении 1,5- 2 недель. J. Gustavsson и соавт. в обстоятельной коллективной монографии, посвященной болезням желудка, выделили группу "трудных" больных, не поддающихся 4-6-недельному лечению Н2-гистаминрецепторными блокаторами. Среди причин рефрактерности ими отмечены:

1) высокая максимальная желудочная секреция;

2) недостаточное лекарственное подавление желудочной секреции (особенно ночной);

3) определенные структурные особенности самой язвы (большие размеры, линейные формы, расположение вблизи пилорического канала);

4) принадлежность к мужскому полу (что особенно наглядно проявляется у лиц пожилого возраста с весьма длительным язвенным анамнезом);

5) курение, особенно злостное;

7) геликобактерная инфекция;

8) отсутствие желания и готовности лечиться.

Конечно, по прошествии 6 лет отдельные пункты этого перечня можно оценить по-новому, признавая, что самой трудной проблемой при язвенной болезни остается инфекция Helicobacter pylori, устранить которую не способен, к сожалению, ни один из антисекреторных препаратов. Другие причины "рефрактерности" нередко удавалось преодолеть либо увеличением дозы и длительности приема того же Н2-гистаминрецепторного блокатора, либо заменой его омепразолом (или аналогами).

Среди специфических причин "рефрактерности" отмечают синдром Золлингера-Эллисона, "непептические" язвы при болезни Крона, туберкулезные и злокачественные язвы (лимфома или рак желудка).

Сегодня на отечественном фармакологическом рынке из группы блокаторов протонной помпы пока представлен только омепразол, который выпускается швейцарской фирмой "Astra" под названием "Лосек" и индийской фирмой "Sun" - под названием "Зероцид". При монотерапии больной принимает 20 мг омепразола 1 раз в день в течение 4-6 недель. Попытки изменить схему и перейти на 3-дневный прием препарата вместо 7-дневного (4 дня свободны, схема week-end) или проводить прерывистое лечение оказались неудачными: эффективность в обоих случаях существенно снижалась.

Хочется еще раз подчеркнуть, что существует ограниченный круг показаний для курсового лечения антисекреторными средствами, которые отнюдь не должны использоваться лишь в качестве монотерапии. Самые активные представители этой группы с первых дней обострения необходимо включать в схемы антигеликобактерной терапии, а остальные использовать для "долечивания" пациентов с язвенной болезнью, чтобы достичь максимальной репарации слизистых гастродуоденальной области, что является залогом предотвращения развития рецидивов и осложнений. В случаях категорического отказа больного от антигеликобактерной терапии, либо при отсутствии у него материальных средств для ее проведения, либо несоблюдении им врачебных предписаний возникает необходимость в вынужденном назначении антисекреторной терапии.

Их основное клиническое предназначение заключается в подавлении относительно или абсолютно избыточного кислото- и ферментообразования. Вместе с тем устраняется ряд клинических проявлений, вызываемых кислотно-пептическим воздействием.

Такими свойствами наделен ряд веществ, относящихся к различным фармакологическим группам. Из них в первую очередь остановимся на холинолитиках.

Холинолитические (антихолинергические) препараты. Эти препараты можно разделить на неселективные и селективные. Первые из них известны давно, К ним относятся атропин, метацин, хлоро-зил, платифнллин. Последний из них наделен лишь слабыми анти-секреторными свойствами. Метацин же их проявляет почти исключительно при парентеральном введении, чем существенно ограничивается возможность его эффективного клинического использования [Голиков С. И., Фишзон-Рысс Ю. И., 1978]. Хлорозил, хотя и наделен выраженным и пролонгированным антисекреторным эффектом, но еще не вошел в повседневную практику. Таким образом, основным представителем рассматриваемых средств остается атропин.

К достоинствам атропина относятся быстрое и полное всасывание из пищеварительного тракта, выраженный спазмолитический и антисекреторный эффект. Однако последний отличается относительной кратковременностью-около 1,5 ч, вслед за чем наблюдается активизация секреции, которая подчас начинает превосходить исходный уровень. Важно, что с помощью атропина не удается достигнуть стойкого подавления желудочного сокоотделения, чему к тому же препятствуют его излишне широкий спектр действия и токсичность, служащие источником побочных реакций. Сказанное объясняет, почему в настоящее время атропин и другие производные красавки используются в гастроэнтерологии преимущественно как спазмолитические, а не антисекреторные средства. Это делает излишней подробную характеристику последней стороны активности атропина, сведения о чем можно найти в нашей предшествовавшей публикации, посвященной холинолитическим и адреноблокирующим средствам [Голиков С. Н., Фишзон-Рысс Ю. И., 1978].

Селективные блокаторы Mi-холинорецепторов. Открытие гетерогенности М-холинорецепторов, в частности установление двух

их подтипов - Mi- и Мз-холинорецепторов - заставило пересмотреть традиционные представления о холинолитиках как об однородной фармакологической группе. Важно подчеркнуть, что локализация m]- и Ма-холинорецепторов в пищеварительной системе не совпадает. Это открыло возможность синтеза препарата, избирательно влияющего на Mi-холинорецепторы - пирензепина (гастроцепина). Mi-холинорецепторы представлены в интраму-ральных ганглиях в подслизистой оболочке, тогда как Mz-pe-цепторы, блокируемые атропином,- в мембранах париетальных клеток

Пирензепин является производным трициклического пиридо-бенздиазепина, близкого по своему химическому строению к анти-депрессантам, однако в отличие от последних он не проникает в ЦНС. Хотя пирензепин несколько уступает атропину по силе антисекреторного эффекта, он намного превосходит последний по его продолжительности. Установлено, что период полувыведения пирензепина составляет около 10 ч, причем уже спустя 4 сут применения его терапевтических доз устанавливается почти постоянная концентрация этого препарата в крови. По данным ряда авторов, пирензепин снижает примерно на /4-/з уровень максимальной и базальной кислотной продукции и дебит пепсиногеиа. Вместе с тем пирензепин не оказывает заметного влияния на моторную деятельность желудка и тонус нижнепищеводного сфинктера, который снижается атропином.

Механизм антисекреторной активности пирензепина еще не до конца уясним. Есть основание полагать, что, помимо блокады Mi-холинорецепторов вегетативных ганглиев, он оказывает блокирующее влияние на тормозные М-холинорецепторы соматоста-тиновых клеток дна желудка. В то же время пирензепин не оказывает существенного влияния на сердечную деятельность, слюнные железы и глаза, а поэтому отличается хорошей переносимостью. Будучи трициклическим соединением, пирензепин тем не менее не проникает через гематоэнцефалический барьер, а потому лишен центральной активности. Все изложенное аргументирует обособление пирензепина как селективного холинолитика. Из других сторон действия пирензепина отметим возможность его цитозащит-

ного эффекта, не опосредованного катехоламинами и эндогенными простагландинами. Недавно показано, что антиульцерогенное действие пирензепина в большей степени обусловлено его антисекреторными, чем цитозащитными свойствами. Пирензепин (гастро-цепин) при обострении язвенной болезни назначают внутрь по 100-150 мг (4-6 табл.) в сутки за 30 мин до еды или внутримышечно по 10 мг сухого вещества 2 раза в день. Курс лечения - 4 - б нед.

Блокаторы Нг-гистаминовых рецепторов. С момента появления пепвых пролстгжителси этой группы *и-к яц"!венных.редстн в 1972 г. прошло достаточно времени для оценки их фармакологических свойств. Согласно последним обзорам, Нг-гистаминовые блокаторы фактически вытеснили неселективные холинолитики в качестве антисекреторных средств .

Блокада Нз-гистаминовых рецепторов приводит к снижению гистаминовой стимуляции желудочных желез (рис. 1, Б, 2). О более тонких механизмах реализации секреторного эффекта гистамина высказывались троякого рода предположения. Первое сводится к тому, что гистамин является общим медиатором, освобождаемым ацетилхолином и гастрином. Второе заключается в наличии тесного взаимодействия трех видов рецепторов - гастриновых, ацетилхолиновых и гистаминовых, блокада любого из которых вызывает снижение чувствительности двух других. Третье же предположение исходит из представления об определяющей роли гистамина в поддержании тонического фона в обкладочных клетках, что сенсибилизирует их к действию других раздражителей.

Блокаторы Нз-гистаминовых рецепторов подавляют базаль-ную, стимулированную гастрином, пентагастрином, гистамином, кофеином, пищей и механическим раздражением желудочную секрецию, причем различия в эффекте сопоставимых доз отдельных препаратов невелики. Так, выявлено, что циметидин снижал кислотность максимального гистаминового секрета на 84%. Фамо-тидин в дозе 5 мг уменьшал у больных дуоденальной язвой выделение кислоты при пентагастриновой стимуляции секреции на 60%, а при повышении дозы до 10 и 20 мг - соответственно на 70 и 90%. После недельного применения 1600 мг/сут циметидина или 300 мг/сут ранитидина у больных дуоденальной язвой секреция пепсина снизилась на 63-65%, а соляной кислоты - на 56% от исходного уровня.

При обострении язвенной болезни циметидин назначается по 0,2 г внутрь после каждого приема пищи и 0,4 г на ночь или по 0,4 г после завтрака и перед сном. Ранитидин подобным больным рекомендуется применять по 150 мг внутрь 2 раза в день или 300 мг на ночь. Фамотидин (МК-208) обладает пролонгированным действием и назначается по 20 мг внутрь 2 раза в день или по 40 мг на ночь. Курс лечения обычно составляет 4-8 нед.

Первые антагонисты Нз-рецепторов были получены исходя из принципа подражания молекуле гистамина. Это видно из сравнения химического строения гистамина и блокаторов Нз-гистаминовых рецепторов:

В дальнейшем синтез 1-Ь-блокаторов был расширен путем создания более сложных химических структур, в которых, однако, были сохранены «якорные» для Нд-гистаминового рецептора группировки (имидазоловые, тиазоловые, гуанидинтиазоловые). Этим могло быть достигнуто усиление эффекта за счет придания молекуле конформаций, близких молекулярному окружению активного центра рецептора. К ним принадлежат полученные в последнее время за рубежом локстидин и соединения серий WY и МК, превосходящие по своей активности даже самые эффективные

парата МК-208 - производное гуанндинтиазола, равная 5 мг, эквивалентна 300 мг циметидина . Что касается продолжительности действия, то и здесь был достигнут определенный прогресс. Поданным G. Laferia (1986), мифентидин и залтидин значительно превосходят в этом отношении другие блокаторы Нггистаминовых рецепторов. Однако «погоня» за эффективностью и продолжительностью действия - не единственная причина интенсивных поисков новых соединений в данной фармакологической группе. Не меньшее, а порой и преобладающее, значение имеет стремление получить препарат, лишенный побочного действия, свойственного ряду блокаторов, особенно при их длительном применении. В наибольшей степени побочные эффекты выражены у циметидина. К их числу относятся импотенция, гинекомастия, нарушения психики вплоть до деменции, лимфо-и тромбоцитопения, диарея, различные сыпи, головная боль, снижение функциональной активности печени, повышение активности трансаминаз. Эти нежелательные явления, правда, сравнительно редки и обычно не достигают значительной выраженности. Они почти не присуши ранитидину и фамотидину.

При клиническом применении Н2-гистаминовых блокаторов приходится учитывать их влияние на метаболизм других лекарственных веществ, окисление которых микросомальными ферментами клеток печени может нарушаться.

Спорным остается оценка влияния блокаторов Нз-гистамино-вых рецепторов на резистентность гастродуоденальной слизистой оболочки. Если некоторые указывают на цитопротективный эффект этих средств, другие - отрицают такое их действие. Кроме того, имеются предположения о способности рассматриваемых агентов улучшать микроциркуляцию в тканях желудка, что может предотвращать образование шоковых язв.

Сочетанием указанных положительных лечебных свойств и главным образом выраженным антисекреторным действием объясняется высокая клиническая эффективность Нз-гистаминовых блокаторов при язвенной болезни. По сводным данным, за 4-6-не-дельный срок их применения рубцевание язв достигается приблизительно у 80%, а за 8 нед - у 90% больных, причем при дуоденальной локализации язвы несколько чаще, чем при желудочной.

Подавление выработки соляной кислоты возможно также путем изменения проницаемости клеточной мембраны, блокирования синтеза транспортного белка или белка клеточной mcvi-браны, прямого влияния на обмен или транспортные процессы внутри обкладочных клеток и др.

Блокаторы транспорта водородных ионов. В 60-х годах было установлено, что АТФ, генерируемая в митохондриях париетальных клеток слизистой оболочки желудка, служ!!! псточгнко! -iii; гии для транспорта ионов водорода. Открытие особой, транспортной Na4", К^-активируемой АТФазы и ее значение в активном транспорте ионов через мембраны натолкнуло исследователей на изучение роли этой системы в транспорте ионов при образовании соляной кислоты в слизистой оболочке желудка. При этом были получены данные о подавлении ионами тиоцианата активности АТФазы, но сам факт угнетения желудочной секреции тиоциана-том путем вмешательства в процесс секреции на биохимическом уровне долгое время оставался в тени успехов, достигнутых в области изучения и применения блокаторов Н^-рецепторов гистами-на. О нем вспомнили, когда было показано, что некоторые замещенные бензимидазолы оказывают на секреторные железы действие, подобное тиоцианату. Сначала был получен тимопрозол, который проявлял универсальную антисекреторную активность на различных экспериментальных моделях язвенной болезни, а затем - омепразол, оказавшийся значительно более активным и менее токсичным, чем тимопрозол.

Можно считать твердо установленным, что омепразол воздействует на конечное звено продукции и выделения кислоты на биохимическом этапе этого процесса. Он блокирует фермент Н^, К^-АТФазу, обеспечивающий транспорт Н^ из клеток и К^ внутрь клеток (протонный насос). Доказательствами являются:

Замещенные бензимидазолы тормозят секрецию НС1 у собак и крыс с примерно одинаковым эффектом независимо от характера

стимуляции (базальная секреция, гистамин, пентагастрпи, оли-нергические средства):

• - в опытах in vitro на изолированных железах и париетальных клетках слизистой оболочки желудка кролика омспразол угнетал как базальную, так и стимулированную гпстамшюм илн ди-бутирил цАМФ секрецию. В этих же опытах циметидин угнетал только стимулированную гистамином секрецию ,
• - авторадиографическим методом на ультраструктурном уров-

болитов, главным образом на секреторной поверхности клетки в области его взаимодействия с Н"1". К^ -АТФазой;

• - имепразол вызывал зависимое от дозы угнетение активности Н^, К^-АТФазы в изолированных мембранных везикулах;
• - в опытах на препарате микросомальных мембран слизистой оболочки дна желудка омепразол дозозависимо подавлял активность данного фермента с константой ингибиции 2,5 мкМ:
• - омеиразол ингибировал очищенную Н^, К^ -АТФазу, причем этот эффект возрастал с уменьшением рН инкубируемого раствора:
• - меченый оменразол включался в препарат АТФазы в зависимости от времени и рН с уровнем включения 4-5 нмоль/мг белка :
• - омепразол угнетал внутриклеточное стимулирующее действие 8-бром цАМФ 10 М на включение меченого аминопирина в железы желудка .

По мнению D. Keeling и соавт. (1986), активность омепразола наиболее выражена в условиях, стимулирующих работу протонного насоса в функционирующих везикулах. Данные о возможности устранения действия омепразола препаратами, содержащими сульфгидрильные группы (меркаптоэтанол и другие экзогенные меркаптаны), дают основание полагать, что в основе молекулярного механизма действия омепразола лежит образование через дисульфидные связи комплекса с Н4", К"^ - АТФазой . К настоящему времени получено достаточное количество доказательств, что омепразол является наиболее мощным универсальным ингибитором желудочной секреции пролонгированного действия. В некоторых сообщениях приводятся данные о возможности при помощи омепразола добиться 100% подавления желудочной секреции . По данным С. Cederberg и соавт. (1985), продолжительность действия однократной дозы омепразола в опытах на животных составляет 2-3 дня. У человека эффект однократной дозы сохраняется в течение суток. У здоровых испытуемых омепразол может в дозе 80 мг внутривенно на протяжении 10 дней обусловливать ахлоргидрию, не изменяя при этом выработку внутреннего фактора.

Больным с дуоденальными язвами омепразол назначается в течение 4 нед однократно по 20-40-60 мг, за 15 мин до завтрака. Имеются сведения, что в больших дозах омепразол стимулирует у животных образование карциноидных опухолей. В то же время появились работы о цитозащитпом эффекте некоторых аналогов омепразола (гексапрозол), но клинической апробации они пока не подвергались.

Повышенное внимание, уделенное нами омепразолу, может показаться излишним, поскольку он не вошел еще в широкую клиническую практику. LLcib, однако, все основания полагать, что это не за горами. Кроме того, в настоящее время производится активный поиск других препаратов данной группы, в связи с чем могут открыться дополнительные, пока трудно оцениваемые, перспективы их успешного клинического использования .