Болезнь Штаргардта 1 типа (Stargardt disease, STGD) и абиотрофия сетчатки типа Франческетти (фундус флавимакулятус (FFM) или желтопятнистое глазное дно) относятся к наследственным абиотрофиям сетчатки - гетерогенной группе наследственных заболеваний сетчатки глаза, обусловленных дегенеративными изменениями фоторецепторных клеток пигментного эпителия и приводящих к значительному снижению остроты зрения. Болезнь Штаргардта является одной из наиболее частых наследственных дистрофий макулярной области сетчатки.
STGD, являющаяся классическим примером центральной пигментной дегенерации сетчатки, проявляется в детском и молодом возрасте (7-20 лет). Заболевание дебютирует снижением остроты центрального зрения, как правило, в возрасте 7-9 лет, затем медленно прогрессирует с присоединением грубых нарушений цветоощущения на все цвета. Изменения на глазном дне, хотя и полиморфны, характеризуются появлением в обоих глазах пигментированных круглых точек, участков депигментации и атрофии пигментного эпителия сетчатки, сочетающихся часто с беловато- желтоватыми пятнами в парамакулярной зоне. Изменения в виде желтовато-беловатых точек и полос с изменениями в макулярной области или без них A. Franceschetti обозначил термином «fundus flavimaculatus» (абиотрофия сетчатки типа Франческетти). В литературе термины «болезнь Штаргардта» и «фундус флавимакулятус» нередко объединяют, подчеркивая тем самым предполагаемое единство происхождения. Клиническими проявлениями STGD также являются снижение остроты зрения, потеря цветового зрения, фотофобия, парацентральная скотома и слабая адаптация к темноте. Гистологически заболевание характеризуется избыточным накоплением липофусцин-подобного вещества в пигментном эпителии сетчатки, главным образом в тех его участках, которые имеют в своем составе колбочковые фоторецепторы.
STGD и FFM наследуются по аутосомно-рецессивному типу, когда ребенок получает по гену с мутацией от обоих родителей. Частота заболевания составляет 1 случай на 10.000 новорожденных.
Одной из генетических причин, приводящей к наследственным абиотрофиям сетчатки, является повреждение гена ABCA4 (АВСR) .
ABCR является специфическим белком нейросенсорных клеток сетчатки, необходимым для их нормального функционирования и зрения. Ген ABCR располагается в хромосомном регионе 1р22.1-р21, состоит из 50 экзонов, кодирует 2273 аминокислоты и имеет протяженность ~ 150 т.н.п.
На сегодняшний день известно более 400 разных мутаций в гене ABCA4, приводящих к наследственным абиотрофиям сетчатки.

Мутации в гене CNGB3 могут приводить к развитию болезни Штаргардта 1 типа. Ген CNGB3 находится на длинном плече хромосомы 8 (8q21.3) и состоит из 18 экзонов. Этот ген кодирует бета-3-субъединицу G-белка. G-белки экспрессируются во всех клетках организма и играют главную роль в передаче сигналов от множества рецепторов с поверхности клетки. Описано около 40 мутаций. Мутации в гене CNGB3 также приводят к развитию ахроматопсии тип 3.

Болезнь Штаргардта 3 типа (Stargardt disease 3 , STGD3 ) (OMIM 600110) имеет клинические проявления, сходные с болезнью Штаргардта 1 типа, но наследуется по аутосомно-доминантному типу, когда для проявления заболевания достаточно одной мутации. Болезнь Штаргардта 3 типа вызывается мутациями в гене ELOVL4 , который находится на длинном плече хромосомы 6 (6q14). Он кодирует белок ELOVL4 (elongation of very long chain fatty acids-like 4), участвующий в синтезе насыщенных и ненасыщенных жирных кислот с очень длинной цепью. Ген ELOVL4 состоит из 6 экзонов. Описано 4 мутации, причем все они локализованы в экзоне 6 гена ELOVL4. В Центре Молекулярной Генетики проводится поиск мутаций в "горячих точках" (экзоне 6) гена ELOVL4 методом прямого автоматического секвенирования.

(1 оценок, среднее: 5,00 из 5)

Характерные признаки и последствия абиотрофии сетчатки и её профилактика

Абиотрофия сетчатки — это редкая патология, проявляющаяся в дистрофии сетчатой оболочки глаза, которая может быть врожденной или приобретенной. Причина ее развития – многочисленные мутации, что обусловило разнообразие вариантов течения болезни. Из-за этого прогноз заболевания неопределенный: одни формы абиотрофии способствуют снижению резкости периферического зрения, другие провоцируют слепоту.

Под термином «абиотрофия» подразумевают скрытую аномалию отдельного органа или системы организма.

Абиотрофия сетчатки (ретины) – сложная генетическая дегенерация, которая относится к редким патологиям и характеризуется повреждением важнейших клеток фоторецепторов органа зрения – палочек и колбочек. Болезнь возникает в результате повреждения генов, которые отвечают за функционирование сетчатки и обеспечение процесса поступления к ней питательных веществ. При таких условиях происходит медленный, но необратимый дегенеративный процесс. Он распространяется на наружный слой сетчатки, где расположены палочки и колбочки, которые также являются составной частью фоторецепторов.

Первые из них расположены по всей поверхности сетчатки, но большая их часть отдалена от центра. Основная функция палочек – обеспечение развернутости зрительных полей и полноценного зрения в темное время суток.

Колбочки локализуются в центральной части сетчатого отдела глазного яблока. Их функция — восприятие цветового спектра и обеспечение качества центральной области зрения.

Первые попытки объяснить, что такое абиотрофия сетчатки, были сделаны во второй половине 19 века. Патологию назвали «пигментным ретинитом». В дальнейшем заболевание стали называть первичной тапеторетинальной или палочково-колбочковой дистрофией.

Обычно патологический процесс захватывает сразу оба органа зрения. Если у ребенка выявлена дегенерация сетчатки, то первые признаки заболевания обнаруживаются еще в раннем возрасте. Примерно к 20 годам это приводит к серьезным нарушениям: потере зрения, развитию глаукомы, помутнению хрусталика.

Еще одним опасным осложнением дистрофического поражения сетчатки глаза является перерождение пораженных клеток в злокачественные. В этом случае развивается меланома.

Обычно патологический процесс захватывает сразу оба органа зрения.

Поражение сетчатки возникает в результате генетических мутаций, которые происходят:

• аутосомно-доминантно (переходит от отца к сыну, при этом проявления патологии наблюдаются в первом поколении);
• аутосомно-рецессивно (от обоих родителей с проявлениями во втором либо третьем поколениях);
• путем сцепления по Х-хромосоме (патология передается мужчинам, которые являются друг другу родственниками по линии матери).

Приобретенная дистрофия сетчатки обычно диагностируется у пожилых людей. Такая разновидность патологии возникает при выраженных интоксикациях, гипертонии, патологиях щитовидной железы.

Чаще всего проявления абиотрофии ретины впервые возникают в детском возрасте. Гораздо реже это происходит в зрелом возрасте.

Разновидности патологии

Согласно общепринятой классификации, выделяют такие виды дистрофии ретины глаза:

• периферические дегенерации. Патология такого типа начинается с поражения палочек фоторецепторов. Нарушения распространяются либо на сетчатую и сосудистую оболочки, либо на стекловидное тело. К периферическим дегенерациям относят пигментную дистрофию, белоточечную абиотрофию, болезнь Гольдмана-Фавре и болезнь Вагнера. При периферической абиотрофии происходит нарушение периферического зрения, происходит сужение полей зрения. Заболевание может развиваться долгие годы или протекать быстро, становясь причиной снижения зрения и полной слепоты;
• центральные дегенерации. Происходит поражение клеток-колбочек. Нарушения происходят в области макулы, желтого пятна. При центральных дегенерациях происходит выраженное нарушение зрительной функции, нарушается способность к восприятию цветов. В поле зрения могут появиться слепые пятна. К макулодистрофиям сетчатки глаза относят синдром Штаргардта, болезнь Беста, возрастную абиотрофию;
• генерализованные (смешанные) дегенерации. При такой форме отклонения повреждаются все участки сетчатки. Это – пигментный ретинит, врожденная стационарная ночная слепота.

В зависимости от того, какая форма патологии диагностирована у пациента, преобладают определенные признаки.

Характеристика пигментной дистрофии

Пигментная абиотрофия сетчатки (первичная тапеторетинальная абиотрофия сетчатки) – болезнь внутренней оболочки глаза, при котором поражаются палочки сетчатки. Для этого заболевания характерны дегенерация фоторецепторов и пигментного эпителия, в результате чего прекращается передача сигнала от сетчатки к коре головного мозга.

Пигментная абиотрофия сетчатки имеет наследственный характер.

Тапеторетинальная абиотрофия имеет наследственный характер. Отличительная черта такой формы дегенерации ретины – длительное прогрессирующее течение с чередованием ухудшения зрения и ремиссий. Обычно, если пигментная дистрофия проявляется в подростковом возрасте, то к 20-25 годам больной теряет зрение, что приводит к инвалидности.

Распространенность патологии – 1 случай заболевания на 5000 человек.

Достоверно причины развития патологии не изучены, но большинство ученых склоняются к мнению о том, что она возникает в результате генетических мутаций. Другими возможными факторами, способствующими развитию ретинальной дистрофии, являются:

• тяжелое токсическое поражение организма;
• болезни эндокринной системы;
• авитаминоз.

Для этой формы отклонения характерны следующие проявления:

• нарушение ориентации в темное время суток, связанное с ухудшением зрения;
• образование пигмента на глазном дне;
• сужение границ периферического зрения;
• боль в голове;
• выраженная усталость глаз;
• световые вспышки в глазах;
• сложности в различии цветов.

Выявить тапеторетинальную абиотрофию можно с помощью следующих диагностических мероприятий:

• офтальмоскопия (исследование глазного дна);
• изучение зрительных функций;
• УЗИ внутренних структур органов зрения;
• измерение внутриглазного давления;
• ангиография.

Офтальмоскопия помогает выявить тапеторетинальную абиотрофию.

Лечение патологии предусматривает специфический подход. Требуется:

• применение препаратов для стимуляции питания и кровоснабжения сетчатки («Милдронат» в виде инъекций, капли «Тауфон»);
• проведение физиотерапевтических процедур (лечение озоном, электростимуляция);
• оперативное лечение. В целях стимуляции кровотока в области сетчатки производят операцию по пересадке глазных мышц.

Также в офтальмологии для лечения дегенераций сетчатки применяют отечественное средство Аллоплант. Это – биологическая ткань, которая укрепляют склеру. При абиотрофии средство используется для восстановления сосудистого кровоснабжения. Ткань характеризуется хорошей приживаемостью.

Белоточечная (беспигментная) дегенерация

Беспигментная абиотрофия так же, как и пигментная, развивается медленно, носит генетический характер. Главная особенность такой формы патологии – появление белых, небольшого размера очагов на периферии глазного дна. Это – разновидность тапеторетинальной дегенерации сетчатки.

Основной фактор, провоцирующий развитие патологии, – генные мутации.

Характерные проявления патологии заключаются в следующем:

• сужение поля зрения;
• прогрессивное ухудшение центрального зрения;
• появление белых точек по всей площади ретины.

При белоточечной абиотрофии сетчатки атрофируется зрительный нерв.

Беспигментная абиотрофия носит генетический характер.

Патология выявляется в ходе проведения таких манипуляций, как:

• УЗИ внутренних структур глаз;
• оптическая когерентная томография для послойного исследования структур глаза;
• обследование глазного дна;
• изучение состояния полей зрения.

При беспигментной дистрофии ретины больному назначают:

• прием антикоагулянтов, сосудорасширяющих средств, витамина В;
• внутрикожное введение гормона средней доли гипофиза для стимуляции активности еще сохранившихся колбочек и палочек;
• хирургическое лечение.

Эффект от терапевтических мероприятий обычно носит временный характер.

Болезнь Штаргардта

Желтопятнистая абиотрофия сетчатки — состояние, при котором ускоренными темпами ухудшается центральное зрение.

Основная причина развития патологии – генетические мутации. Дефекты гена создают дефицит энергии.

Дистрофия Штаргардта проявляется в следующих симптомах:

• невозможность пациента различать объекты со слабой цветовой гаммой;
• выпадение центрального зрения и снижение его остроты;
• появление желто-белых пятен в заднем полюсе глаз;
• трудности с ориентацией при недостаточном освещении.

В завершающей стадии заболевания зрительный нерв атрофируется, что вызывает слепоту.

Желтопятнистая абиотрофия сетчатки еще называется болезнью Штаргардта.

Для диагностики патологии проводят:

• сбор анамнеза;
• молекулярно-генетический анализ;
• гистологическое исследование в центральной зоне глазного дна.

Для лечения болезни Штаргардта проводят терапию с введением сосудорасширяющих средств, приемом витаминов. Показаны физиотерапевтические процедуры – лазерная стимуляция, ультразвуковая терапия.

При дистрофии Штаргардта применяется методика лечения стволовыми клетками. Вживленные в глаз стволовые клетки перемещаются в поврежденную зону и сливаются с пораженными тканями, после чего превращаются в здоровые клетки. Для фиксации трансплантата обычно используют простую линзу. Этот метод считается прорывом в современной офтальмологии.

Абиотрофия сетчатки Беста

Что это такое — абиотрофия сетчатки Беста? Подобная патология представляет собой двустороннюю дистрофию сетчатки в макулярной зоне. Развивается в результате генных мутаций.

Болезнь Беста развивается бессимптомно, поэтому обычно ее выявляют случайно.

В ходе диагностических мероприятий определяют такие симптомы патологии, как появление в макуле желтых пятен и развитие субретинальных кровоизлияний.

Главный диагностический метод – флюоресцентная ангиография.

При болезни Беста проводят поддерживающую терапию с применением средств «Милдронат», «Эмаксипин», «Мексмдол».

При необходимости проводят лазерную фотокоагуляцию.

Диагностировать абиотрофию сетчатки Беста помогает флюоресцентная ангиография.

Врожденная стационарная слепота

Такая форма патологии – это не прогрессирующее заболевание, при котором нарушается ночное зрение.

Болезнь получает развитие в результате генных мутаций.

Общая острота зрения не изменяется. В ходе обследования глазного дна обнаруживают множественные желто-белые точки.

Для диагностики патологии проводят исследование поля зрения, электроретинографию, электроокулографию.

Эффективного лечения при указанном заболевании не существует.

Вероятный исход

Прогноз прямо связан с разновидностью патологии. Формы заболевания (кроме врожденной стационарной слепоты) постоянно развиваются и в конце концов вызывают потерю зрения. Последствие этого — инвалидность пациента.

Цель проводимого лечения — облегчение симптомов патологии и замедление патологического процесса.

Профилактика

Поскольку дегенерации сетчатки глаза вызваны мутациями генов, эффективных мероприятий по предупреждению патологии нет.

• регулярно посещать офтальмолога;
• корректировать остроту зрения с помощью физиотерапевтических процедур и лекарственных средств;
• вести здоровый образ жизни;
• дозировать нагрузки, оказываемые на органы зрения;
• защищать глаза от прямого действия солнечных лучей;
• питаться рационально;
• выполнять комплексы упражнений, направленные на проработку глазных мышц и устранение усталости органов зрения;
• отказаться от вредных привычек.

Появление первых с ухудшения зрения требует срочного обращения к врачу. Не стоит полагаться на народные методы лечения: в случае абиотрофии сетчатки они только усугубят процесс и ускорят развитие слепоты.

Ноя 20, 2017 Анастасия Табалина

Болезнь Штаргардта, являющаяся классическим примером центральной пигментной дегенерации, была описана К. Stargardt (1909, 1913) еще в начале XX в. как наследственное заболевание макулярной области, проявляющееся в детском и молодом возрасте (7-20 лет). Изменения на глазном дне, хотя и полиморфны, характеризуются появлением в обоих глазах пигментированных круглых точек, участков депигментации и атрофии ретинального пигментного эпителия (РПЭ), в ряде случаев типа "бычий глаз", сочетающихся часто с беловато-желтоватыми пятнами в парамакулярной зоне. Подобная клиническая картина прогрессирующей дегенерации макулярной области сетчатки у детей была описана еще в XIX в..

Изменения в виде желтовато-беловатых точек и полос с изменениями в макулярной области или без них A. Franceschetti обозначил термином "fundus flavimaculatus". В литературе термины "болезнь Штаргардта" и "фундус флавимакулятус" нередко объединяют (Stargardt disease/fundus flavimaculatus), подчеркивая тем самым предполагаемое единство происхождения и/или переход из одной формы заболевания (болезнь Штаргардта) в другую (фундусс флавимакулятус) по мере ее развития.

Если снижение зрения, обусловленное типичными дистрофическими изменениями желтого пятна, начинается в первые две декады жизни, то предпочтительнее употреблять термин "болезнь Штаргардта". Если же изменения появляются в центральных и периферических отделах сетчатки в более позднем возрасте и заболевание острее прогрессирует, то рекомендуется использовать термин "фундус флавимакулатус".

Установлено, что это гетерогенная группа заболеваний с наследственной передачей.

Симптомы (в порядке появления):

• В фовеа - без изменений или с перераспределением пигмента
• Овальные очаги типа "следа улитки" или бронзовый рефлекс, который может быть окружен бело-желтыми пятнами.
• "Географическая" атрофия, может иметь вид "бычьего глаза".

Классификация

Наряду с классическим выделением двух типов болезни Штадгардта, включающих дистрофию макулярной области с и без фундус флавимакулатус, редложено несколько других классификаций, основанных на вариациях клинической картины глазного дна.

Так, K.G. Noble и R.E. Саrr (1971) выделили четыре типа заболеваний:

• I тип - макулярная дегенерация без пятен (крапчатости). Острота зрения снижается рано.
• II - с парафовеальной крапчатостью,
• III - макулярная дегенерация с диффузной крапчатостью,
• IV тип - диффузная крапчатость без макулярной дегенерации. Острота зрения остается достаточно высокой, поскольку поражение сетчатки не затрагивает фовеальную область.

Генетические исследования

Дистрофия Штаргардта наиболее часто наследуется по аутосомно-рецессивному типу, однако описано много семейств, в которых передача болезни осуществляется аутосомно-доминантным путем. Существует мнение, что доминантный тип наследования свойствен главным образом III и IV типам болезни Штаргардта.

Позиционным клонированием определен локус вызывающего болезнь гена для болезни Штаргардта, экспрессирующегося в фоторецепторах, который был назван ABCR. Показано, что ABCR идентичен по своей последовательности гену человека RmP.

Белок RmP является интегральным мембранным гликопротеином с молекулярным весом 210 кДа, который локализуется по краю дисков наружных сегментов зрительных клеток. Показано, что RmP относится к суперсемейству ABC-переносчиков АТФ-связывающих кассет, которые стимулируют гидролиз АТФ и влияют на АТФ-зависимое перемещение специфических субстратов через клеточные мембраны.

Выявлено, что гены для нескольких членов суперсемейства АВС-переносчиков вовлечены в развитие ряда наследственных заболеваний сетчатки человека. Так, при аутосомно-доминантном типе наследования болезни Штаргардта показана локализация мутированных генов на хромосомах 13q и 6ql4, а также картирован ген для новой доминантной формы Штаргардт-подобного заболевания сетчатки (возможно, относящегося к типу IV) на хромосоме 4р между маркерами D4S1582 и D4S2397.

Человеческий ген RmP картирован между маркерами D1S424 и D1S236 на хромосоме lp (Ip21-pl3). Там же локализованы гены наиболее распространенной аутосомно-рецессивной формы дистрофии Штаргардта и фундус флавимакулятус, а место гена аутосомно-рецессивной формы пигментного ретинита RP19 определено между маркерами D1S435-D1S236 на хромосоме lp. В исследовании S.M. Azarian и соавт. (1998) установлена полная тонкая интрон-экзонная структура гена ABCR.

С помощью иммунофлюоресцентной микроскопии и вестерн-блоттинг-анализа показано, что ABCR присутствует в фовеальных и перифовеальных колбочках, в связи с чем полагают, что потеря центрального зрения при дистрофии Штаргардта может быть прямым следствием фовеальной колбочковой дегенерации, вызванной мутациями гена ABCR.

Выявлено также, что мутации ABCR имеются в субпопуляции пациентов с неэкссудативной формой макулярной дегенерации, связанной с возрастом (АМД) и колбочко-палочковой дистрофией, что позволяет предполагать наличие генетически обусловленного риска развития АМД у родственников больных с болезнью Штаргардта. Однако это утверждение поддерживают не все исследователи, хотя не подвергается сомнению тот факт, что фенотипические и генотипические проявления болезни Штаргардта и АМД связаны с мутациями гена ABCR.

J.M. Rozet и соавт. (1999), обследуя семейство, имеющее среди своих членов больных и с пигментным ретинитом, и с болезнью Штаргардта, показали, что гетерозиготность гена ABCR приводит к развитию дистрофии Штаргардта, а гомозиготность - к развитию пигментного ретинита.

Таким образом, результаты генетических исследований последних лет свидетельствуют о том, что, несмотря на явные различия в клинической картине пигментного ретинита, болезни Штаргардта, фундус флавимакулятус и АМД, они являются аллельными нарушениями локуса ABCR.

Широкий диапазон фенотипических проявлений дистрофии Штаргардта и возраста выявления клинических признаков (от первой до седьмой декады жизни), наблюдаемых даже в одной семье, делает трудным дифференциальный диагноз и прогноз изменений остроты зрения. Данные ангиографии, анамнез заболевания, сниженные зрительные функции, измененные колбочковые компоненты в ЭРГ, специфика изменений локальной и мультифокальной ЭРГ помогают в постановке диагноза.

Таким образом, в последние годы все большее значение для диагностики придают результатам генетических исследований. Так, G.A. Fishman и соавт. (1999), обследовав большую группу больных с дистрофией Штаргардта и фундус флавимакулятус, имеющих мутации гена ABCR, показали, что вариабельность фенотипических проявлений определенным образом зависит от вариации специфической последовательности аминокислот. По результатам флюоресцентной ангиографии, офтальмоскопии, электроретинографических и периметрических исследований ими было выделено три фенотипа заболевания

• Для одного из этих фенотипов характерно наряду с атрофическими повреждениями макулы появление перифовеально желтовато-белых пятен отсутствие темной сосудистой оболочки и нормальная амплитуда волн ЭРГ. При этом фенотипе установлено изменение последовательности в экзоне 42 гена ABCR, заключающееся в замещении глицина глутамином (Gly]961Glu).
• Другой фенотип отличался темной сосудистой оболочкой и более диффузно разбросанными по глазному дну желтовато-белыми пятнами но замены Glyl961Glu не выявлено.
• При фенотипе с выраженными атрофическими изменениями РПЭ и редуцированными палочковой и колбочковой ЭРГ мутация ABCR найдена только у одного больного из 7.

В связи с тем что мутации ABCR сопровождаются различными фенотипическими проявлениями, полагают, что успехи в идентификации корреляций между специфическими мтациями гена и клиническими фенотипами облегчат консультирование больных и по поводу прогноза остроты зрения.

Все эти исследования направлены не только на раскрытие тонких механизмов генетических заболеваний сетчатки, но и на поиск возможной их терапии.

Клиническая картина

Поле зрения

При фундус флавимакулятус поле зрения может быть не изменено, особенно в первые две декады жизни, у всех больных с болезнью Штаргардта выявляют относительные или абсолютные центральные скотомы разной величины в зависимости от распространения процесса в макулярной области.

Цветовое зрение

У большинства пациентов с болезнью Штаргардта I типа отмечается дейтеранопия; при II типе болезни Штаргардта нарушения цветового зрения более выраженные и не поддаются классификации. Вид цветоаномалии, по-видимому, зависит от того, какой тип колбочек преимущественно вовлечен в патологический процесс, поэтому при фундус флавимакулятус цветовое зрение может быть не изменено либо отмечается красно-зеленая дихромазия.

Темновая адаптация

По данным О. Gelisken, J.J. De Jaey (1985), из 43 пациентов с болезнью Штаргардта и фундус флавимакулятус у 4 был повышен конечный порог световой чувствительности, у 10 отсутствовал колбочковый отрезок кривой темновой адаптации.

Пространственная контрастная чувствительность

При дистрофии Штаргардта изменена во всем диапазоне частот со значительным снижением в области средних пространственных частот и полным ее отсутствием в области высоких пространственных частот - паттерн колбочковой дистрофии.

Контрастная чувствительность , on- и off-активность колбочковой системы, оцениваемые по времени сенсомоторной реакции при предъявлении стимула темнее и светлее фона, отсутствуют в центральной области сетчатки с некоторой сохранностью off-чувствительности в зоне 10° от центра.

Электроретинография и электроокулография

Из электрофизиологических методов электроретинография и электроокулография при диагностике и дифференциальной диагностике заболеваний макулярной области сетчатки являются наиболее информативными.
По данным литературы, в начальных стадиях дистрофии Штаргардта и фундус флавимакулятус общая, или ганцфельд, ЭРГ нормальна. Однако применение различных методических приемов электроретинографии позволяет оценить топику функциональных нарушений в сетчатке на уровне ее различных слоев и отделов.

Так, при регистрации локальной ЭРГ (ЛЭРГ) с помощью светодиода, вмонтированного в линзу-присоску, биопотенциалы макулярной области субнормальны уже в начальной стадии дистрофии Штаргардта в отличие от нормальных амплитуд ганцфельд-ЭРГ. По мере прогрессирования процесса ЛЭРГ снижается вплоть до полного исчезновения. Другие авторы отмечают также удлинение пиковой латентности и снижение амплитуд локальных фовеальных, ответов; у 64 % больных с фундус флавимакулятус при остроте зрения 20/20 - 20/30.

Применение зональной электроретинографии позволило выявить угнетение реакции наружного слоя сетчатки (фоторецепторов) не только в макулярной зоне, но и в парамакулярном и периферическом отделах в ранних стадиях болезни Штаргардта при сохранности проксимальных слоев сетчатки.

Снижение амплитуд а- и 1 а волн ЭРГ в разных зонах сетчатки (центр, парацентр, периферия) свидетельствует о генерализованном поражении всего фоторецепторного слоя обеих систем (колбочковой и палочковой) уже в первой стадии заболевания. Развитие процесса сопровождается распространением патологических изменений в глубь сетчатки, что выражается в увеличении частоты выявления и степени выраженности изменений всех компонентов ЭРГ.

Однако уже в начальных (I-II) стадиях болезни Штаргардта выявляют большую степень угнетения колбочковых компонентов ЭРГ по сравнению с палочковыми.

По данным P. A. Blacharski (1988), после длительной темновой адаптации (45 мин) у больных с фундус флавимакулатус отмечают большую (на 29 %) степень снижения фотопических компонентов ЭРГ, чем у здоровых лиц. Ответы же скотопической ЭРГ снижаются незначительно, всего на 6-10 %. Согласно сведениям J. B. M. Moloney и соавт. (1983 г.), угентение колбочковой ЭРГ выявляют у 100 % обследованных и снижение палочковой ЭРГ - у 50%.

R. Itabashi и соавт. (1993) представили результаты обследования большой группы больных с болезнью Штаргардта, сравнив степень угнетения различных компонентов ЭРГ.

Согласно классификации, предложенной K.G. Noble и R.E. Сагг (1971), были выделены несколько групп больных по стадиям заболевания: 1-4. Средние амплитуды всех компонентов ЭРГ оказались ниже нормальных значений при более выраженных изменениях колбочковой системы сетчатки. Фотопическая b-волна составляла 57,4 % от нормы, скотопическая b-волна - 77,9 %, ответы на "белый" мелькающий стимул 32 Гц - 78,9 %, а-волна - 87,7 %, b-волна - 95,8 % от нормы. Наибольшее снижение всех компонентов ЭРГ отмечено у больных группы 3.

Временные параметры также были изменены; удлинение пикового времени наиболее значительно для а-волны, особенно у больных группы 3. Для этой стадии характерно также наиболее частое выявление субнормального свето-темнового коэффициента ЭОГ (73,5 %). По мнению авторов, прогноз у больных в группе 3 наиболее неблагоприятен.

Наблюдение за больными на протяжении 7-14 лет позволило проследить динамику электрофизиологических показателей в сопоставлении с клиникой процесса. Более выраженные офтальмоскопические изменения сопровождались снижением как электроретинографических, так и электроокулографических показателей. Эти результаты согласуются с мнением других исследователей, которые на основании электроретинографических и гистологических данных предполагают первоначальное поражение в РПЭ при фундус флавимакулятус и дальнейшее поражение фоторецепторов сетчатки при дистрофии Штаргардта.

В литературе имеются определенные расхождения в результатах электроокулографии. Чаще всего отмечают нормальную или несколько сниженную ЭОГ у большинства больных с фундус флавимакулятус и дистрофией Штаргардта. Однако ряд исследователей отмечают высокий процент субнормальной ЭОГ по величине коэффициента Ардена: у 75-80 % больных ФФ. Следует учитывать, что в большинстве публикаций приведены результаты обследования немногочисленных групп пациентов: от 3 до 29.

G.A. Fishman (1976, 1979) провел корреляцию между стадиями фундус флавимакулятус и результатами ЭОГ. Он показал, что при заболевании I-II стадий у всех обследованных ЭОГ не изменена (28/28), тогда как при III-IV стадиях у 90 % больных она субнормальна. По мнению G.A. Fishman и соавт (1976 1977 1979), лишь в случае поражения патологическим процессом значительной площади сетчатки ЭОГ будет аномальной. Другие исследователи также отмечают отсутствие изменений ЭОГ у подавляющего большинства больных с фундус флавимакулятус. Не исключено что на результаты исследований оказывают влияние различия в методических приемах, несмотря на попытки их стандартизации.

Таким образом, электрофизиологические исследования скорее позволяют выявить наличие и степень выраженности изменений колбочковой и палочковой систем сетчатки, а также оценить состояние РПЭ, чем помогают при дифференциальной диагностике болезни Штаргардта и фундус флавимакулятус.

Дифференциальный диагноз

Клиническая картина при некоторых наследственных заболеваниях может быть схожа с таковой при болезни Штаргардта. К таким заболеваниям относится доминантная прогрессирующая фовеальная дистрофия, колбочко-палочковая и палочко-колбочковая (retinitis pigmentosa) дистрофии, ювенильный ретиношизис. Атрофическая макулярная дегенерация описана при различных спиноцеребральных и церебральных спастических нарушениях, в том числе при олигопонтоцеребральной атрофии. Подобные морфологические находки описаны и при ненаследственных заболеваниях, например при хлорохиновой ретинопатии или глазных проявлениях тяжелого токсикоза беременных.

На основании различий картины глазного дна, возраста, начала заболевания, данных функциональных методов исследования S. Merin (1993) выделил два основных типа болезни Штаргардта.

Болезнь Штаргардта I типа

Этот тип наиболее соответствует первоначально описанной болезни Штаргардта. Это ювенильная наследственная макулодистрофия, клинические проявления которой наблюдаются у детей уже в возрасте 6-12 лет. С одинаковой частотой заболевают мальчики и девочки, наследственная передача осуществляется по аутосомно-рецессивному типу.

Заболевание проявляется билатерально и симметрично. В развитых стадиях фовеальный рефлекс отсутствует. Изменения на уровне пигментного эпителия сетчатки (РПЭ) проявляются в виде скопления в центре коричневатого пигмента, окруженного участками гипер- и депигментации. Клиническая картина напоминает "бычий глаз".

При флюоресцентной ангиографии подтверждают типичный феномен "бычьего глаза". Темный, не пропускающий флюоресцеина центр окружен широким кольцом гипофлюоресцирующих точек, за которым обычно следует другое кольцо гиперпигментации. Такая картина объясняется увеличением количества пигмента в центральной зоне глазного дна, атрофией прилежащих клеток РПЭ и комбинацией атрофии и гипертрофии пигментного эпителия. Отсутствие флюоресцеина в макулярной области называют "молчащей хороидеей" или темной хороидеей и объясняют накоплением кислых мукополисахаридов в РПЭ. По мнению D.A. Klein и А.Е. Krill (1967), феномен "бычьего глаза" выявляют почти у всех больных с болезнью Штаргардта I типа.

По мере прогрессирования заболевания острота зрения снижается, в результате чего развивается слабовидение. Если на ранних этапах болезни ЭРГ и ЭОГ сохраняются нормальными в развитых стадиях снижаются ответы колбочковой системы по данным ЭРГ и становятся умеренно субнормальными показатели ЭОГ. В связи с поражением преимущественно колбочковой системы у больных нарушается и цветовое зрение, чаще по типу дейтеранопии.

При гистологическом исследовании двух глаз больного с типичной болезнью Штаргардта I типа, погибшего в результате автокатастрофы, R.C. Eagl и соавт. (1980) обнаружили значительную вариабельность размеров клеток РПЭ - от 14 до 83 мкм. Крупные клетки РПЭ образовывали гранулярную субстанцию, которая по ультраструктуре, аутофлюоресцентным и гистохимическим свойствам соответствовала патологическому (анормальному) липофусцину. Количество меланина было уменьшено, и меланиновые гранулы были смещены в сторону внутренней части клетки

В более поздних стадиях болезни Штаргардта выявлено исчезновение большей части фоторецепторов и клеток РПЭ из макулярной области сетчатки. При этом часть клеток РПЭ находилась в стадии дегенерации с накоплением липофусцина, по краям участков атрофии наблюдалась гиперплазия клеток РПЭ.

F. Schutt и соавт. (2000) показали, что при заболеваниях сетчатки, связанных с интенсивным накоплением липофусцина, в том числе при болезни Штаргардта, АМД и старении сетчатки, определенную роль в нарушение функции РПЭ вносит ретиноидный флюоресцентный компонент липофусцина А2-Е (N-ретинилиден-N-ретинил-этанол-амин). Он ослабляет деградативную функцию лизосом и увеличивает интрализосомальную рН клеток РПЭ, приводя к потере их мембранной целостности. Кроме лизосомотропических свойств показаны фотореактивные свойства А2-Е, его фототоксичность.

Болезнь Штаргардта II типа

В отличие от I типа, помимо типичных изменений в макулярной области сетчатки, на глазном дне имеются множественные и распространенные пятна ФФ, которые могут достигать экватора. Заболевание начинается несколько позже, хотя это может быть связано с тем, что снижение остроты зрения при II типе болезни Штаргардта происходит медленнее и вследствие этого пациенты позже обращаются к окулисту. В связи с тем, что при болезни Штаргардта II типа отмечается больше изменений, выходящих за границы макулярной области, электрофизиологические данные отличаются от таковых при I типе.

Так, в ЭРГ значительно снижены ответы палочковой системы. Показатели ЭОГ также изменены в большей степени. Наличие в высоком проценте случаев за пределами макулярной области (желтого пятна) желтоватых пятен затрудняет четкое разделение болезни Штаргардта и ФФ.

Фундус флавимакулятус

Как правило, фундус флавимакулятус, или желтопятнистое глазное дно, сочетается с болезнью Штаргардта и как изолированная форма заболевания сетчатки встречается не часто. В типичных ("чистых") случаях у больных практически отсутствуют симптомы заболевания. Острота зрения, цветовое зрение, поле зрения находятся в пределах нормы. Темновая адаптация может быть нормальной или незначительно сниженной. На глазном дне макула и периферия сетчатки без изменений, лишь между фовеа и экватором видны множественные сероватые или желтоватые пятна различной формы: округлые, овальные, удлиненные, в форме запятой или рыбьего хвоста, которые могут сливаться или располагаться отдельно друг от друга, быть мелкими - 200-300 мкм или в 3-5 раз больше. При динамическом наблюдении цвет, форма, размеры этих пятен могут изменяться. Пятна, первоначально желтоватые и четко очерченные, через несколько лет могут стать серыми с нечеткими границами или исчезнуть.

Параллельно этому картина, выявляемая при флюоресцентной ангиографии, становится иной: участки с гиперфлюоресценцией становятся гипофлюоресцирующими. На последующих этапах развития заболевания атрофия РПЭ проявляется как исчезновение отдельных пятен и их замена на нерегулярные участки гипофлюоресценции.
Подобные изменения пятен при фундус флавимакулятус (ФФ) характерны для обоих типов болезни Штаргардта, однако при "чистой форме" ФФ они менее выражены.

Начало заболевания, а скорее всего время его выявления, не зависит от возраста. Предполагается аутосомно-рецессивный тип наследования ФФ, однако в ряде случаев не удается установить наследственную природу данной патологии.

Результаты генетических исследований, проведенных в последние годы, свидетельствуют о том, что, несмотря на различия в клинической картине, пигментный ретинит, болезнь Штаргардта, желтопятнистое глазное дно и макулярная дегенерация, связанная с возрастом, являются аллельными нарушениями локуса ABCR.

Феномен "бычий глаз" офтальмоскопически виден как темный центр, окруженный широким кольцом гипопигментации, за которым обычно следует кольцо гиперпигментации. На ФАГ при типичном феномене "бычьего глаза" на нормальном фоне выявляются зоны отсутствия флюоресценции или гипофлюоресценции с видимыми хориокапиллярами. Гистологически отмечаются увеличение количества пигмента в центральной зоне глазного дна, атрофия прилежащего пигментного эпителия сетчатки и комбинация атрофии и гипертрофии пигментного эпителия. Отсутствие флюоресценции в макулярной оби ласти объясняется накоплением в пигментном эпителии сетчатки липофусцина, который является экраном для флюоресцеина. Липофус-" цин, кроме того, ослабляет окислительную функцию лизосом и увеличивает рН клеток пигментного эпителия сетчатки, что приводит к потере их мембранной целости.

Встречается редкая форма желто-пятнистой дистрофии без изменений в макулярной области. В этом случае между макулой и экватором видны множественные желтоватые пятна различной формы: округлые, овальные, удлиненные, которые могут сливаться или располагаться отдельно друг от друга. Со временем цвет, форма и размеры этих пятен могут изменяться; изменяется и картина на ФАГ: участки с гиперфлюоресценцией становятся гипофлюоресцируюшими, что соответствует атрофии пигментного эпителия сетчатки.

У всех больных с болезнью Штаргардта выявляют относительные или абсолютные центральные скотомы разной величины в зависимости от распространения процесса. При желтопятнистой дистрофии поле зрения может быть в норме при отсутствии изменений в макулярной области.

У большинства пациентов отмечается изменение цветового зрения по типу дейтеранопии, красно-зеленой дисхромазии или более выраженные. При желтопятнистой дистрофии цветовое зрение может быть нормальным.

Пространственная контрастная чувствительность при дистрофии Штаргардта значительно изменена во всем диапазоне частот со значительным снижением в области средних и полным ее отсутствием в области высоких пространственных частот - "паттерн колбочковой дистрофии". Контрастная чувствительность отсутствует в центральной области сетчатки в пределах 6-10°.

В начальных стадиях дистрофии Штаргардта и желтопятнистой дистрофии ЭРГ и ЭОГ остаются в пределах нормы, в развитых стадиях снижаются колбочковые компоненты ЭРГ и становятся субнормальными показатели ЭОГ. Локальная ЭРГ - субнормальна уже в ранних стадиях заболевания и становится нерегистрируемой по мере прогрессирования болезни.

Дифференциальную диагностику болезни Штаргардта следует проводить с доминантной прогрессирующей фовеальной дистрофией, колбочковой, колбочко-палочковой и палочко-колбочковой дистрофией, ювенильным ретиношизисом, вителлиформной макулярной дистрофией, приобретенными лекарственными дистрофиями (например, при хлороквиновой ретинопатии), при тяжелом токсикозе беременности.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Болезнь Штаргардта - дистрофия макулярной области сетчатки, которая начинается в ПЭС и манифестирует двусторонним снижением остроты зрения в возрасте 10-20 лет.

КОД ПО МКБ-10

Н35.5 Наследственные ретинальные дистрофии.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Выделяют четыре формы болезни Штаргардта в зависимости от локализации патологического процесса: в макулярной области, на средней периферии (fundus flavimaculatus), в парацентральной области, а также смешанную форму при локализации в центре и на периферии.

ЭТИОЛОГИЯ

В настоящее время с помощью генетических исследований доказано, что болезнь Штаргардта и жёлто-пятнистое глазное дно - фенотипические проявления одного и того же заболевания с аутосомно-рецессивной, редко аутосомно-доминантной формой наследования.

Позиционным клонированием определён основной локус гена АВСR для болезни Штаргардта, экспрессирующегося в фоторецепторах. ABCR-член суперсемейства АТФ-связывающего кассетного транспортёра. При аутосомно-доминантном типе наследования болезни Штаргардта определена локализация мутированных генов на хромосомах 13q и 6q14; анализ связи при картировании локуса для центральной и периферической формах болезни Штаргардта.

ПАТОГЕНЕЗ

В ПЭС происходит интенсивное накопление липофусцина. Он ослабляет окислительную функцию лизосом, увеличивает pH клеток ПЭС, что приводит к нарушению из мембранной целостности.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

При центральной форме дистрофии Штаргардта по мере развития процесса офтальмоскопическая картина макулярной области имеет различный вид: от "битого металла" до «бычьего глаза», «кованой бронзы» и атрофии хороидеи.

Феномен «бычий глаз» офтальмоскопически виден как тёмный центр, окружённый широким кольцом гипопигментации, за которым обычно следует другое кольцо гиперпигментации. Сосуды сетчатки не изменены, ДЗН бледен с темпоральной стороны, что связано с атрофией нервных волокон в папилломакулярном пучке. Фовеолярный рефлекс и макулярное возвышение (umbo) отсутствуют.

Наличие желтовато-белых пятен в заднем полюсе глаза в ретинальном пигментном эпителии различной величины, формы и конфигурации - характерный признак жёлто-пятнистого глазного дна (fundus flavimaculatus). Со временем цвет, форма, размеры этих пятен могут изменяться. Первоначально желтоватые пятна с чётко очерченными краями через несколько лет могут стать серыми с нечёткими границами или исчезнуть.

ДИАГНОСТИКА

Анамнез

Время возникновения заболевания (в детском или юношеском возрасте) может играть важную роль в его диагностике.

Лабораторные исследования

Гистологически отмечают увеличение количества пигмента в центральной зоне глазного дна, атрофию прилежащего ПЭС, комбинацию атрофии и гипертрофии пигментного эпителия. Жёлтые пятна представлены липофусциноподобным материалом.

Инструментальные исследования

При периметрии у всех больных с болезнью Штаргардта обнаруживают относительные или абсолютные центральные скотомы разной величины в зависимости от сроков и распространения процесса с раннего детского или юношеского возраста. При жёлто-пятнистом глазном дне изменений в макулярной области не отмечают, поле зрения может быть не изменено.

Форма цветоаномалии у большинства пациентов с центральной локализацией процесса - по типу дейтеранопии, красно-зелёной дисхромазии или более выраженной.

При жёлто-пятнистом глазном дне цветовое зрение может быть не изменено. Пространственная контрастная чувствительность при дистрофии Штаргардта значительно изменена во всём диапазоне пространственных частот со значительным снижением в области средних и полным её отсутствием в области высоких пространственных частот - "паттерн-колбочковой дистрофии". Контрастная чувствительность (on- и off-активность колбочковой системы) отсутствует в центральной области сетчатки в пределах 6-10 градусов.

ЭРГ и ЭОГ. Макулярная ЭРГ снижается уже в начальных стадиях центральной формы дистрофии Штаргардта и не регистрируется в развитых стадиях.

В начальных стадиях fundus flavimaculatus ганцфельд ЭРГ и ЭОГ остаются в пределах нормы: в развитых стадиях снижаются колбочковые и палочковые компоненты ЭРГ, которая становится субнормальной, так же изменяются показатели ЭОГ. У больных при этой форме симптомы отсутствуют. Острота зрения, цветовое зрение, поле зрения находятся в пределах нормы. Темновая адаптация может быть нормальной или незначительно сниженной.

На ФАГ при типичном феномене «бычьего глаза» на нормальном фоне обнаруживают зоны «отсутствия», или гинофлюоресценции, с видимыми хориокапиллярами, «тёмную», или «молчащую», хороидею. Отсутствие флюоресценции в макулярной области объясняют накоплением липофусцина, экранирующего флуоресцеина. Участки с гипофлюоресценцией могут становиться гиперфлюоресцирующими, что соответствует зоне атрофии ПЭС.

Дифференциальная диагностика

Сходство клинической картины различных дистрофических заболеваний макулярной области затрудняет диагностику. Дифференциальный диагноз болезни Штаргардта следует проводить с семейными друзами, fundus albipunctatus, пятнами сетчатки Кандори, доминантной прогрессирующей фовеальной дистрофией, колбочковой, колбочко-палочковой и палочко-колбочковой дистрофией, ювенильным ретиношизисом, вителлиформной макулярной дистрофией, приобретёнными лекарственными дистрофиями (например, хлороквиновой ретинопатией).