6 Недостатки Низкая биодоступность (по сравнению с порошками и ЖЛФ) Недостаточная стабильность в определенных климатических условиях Явление цементации таблеток Невозможность введения больному в бессознательном состоянии Раздражающее действие ВВ Сильное раздражение слизистых оболочек в зоне растворения и всасывания

7 Классификация таблеток 1. По способу производства: - прессованные (собственно таблетки) – 98%; -тритурационные 2. По составу: -простые -сложные 3. По структуре: -однородные -каркасные -многослойные -с покрытием или без него -ретард (из микрокапсул) и др.

8 4. По характеру покрытия: -Дражированные -Прессованные -Пленочные 5. По области, способу и месту применения: -Для внутреннего (желудочные, сублингвальные, защечные) -Для наружного (приготовления растворов, вагинальные, ректальные, глазные) -Имплантационные

14 Форма и размер частиц Анизодиаметрические (несимметричные, разноосные). Удлиненной формы - длина значительно превышает поперечные размеры (палочки, иголки и т. п.), или пластинчатыми, когда длина и ширина значительно больше толщины (пластинки, чешуйки, таблички, листочки и т. п.).

18 Смачиваемость а) полным смачиванием жидкость полностью растекается по поверхности порошка; б) частичным смачиванием вода частично растекается на поверхности; в) полным несмачиванием капля воды не растекается, сохраняя форму, близкую к сферической Смачиваемость пропорционально влияет на распадаемость таблеток

20 Технологические свойства таблетируемых материалов Фракционный (гранулометрический) состав или распределение частиц материала по крупности, Определяют методом ситового анализа ФС зависит: -формы и размера частиц ФС влияет: -степень сыпучести порошка -стабильность таблеток -точность дозировки ЛВ -качественные характеристики таблеток

21 Насыпная масса (плотность) масса единицы объема свободно насыпанного материала НМ зависит: -фракционного состава, - влажности, -плотности порошка Определяют путем свободной засыпки порошка в определенный объем с последующей утряской взвешиванием с точностью до 0,01 г. НМ влияет: - на текучесть порошка

23 Пористость - наличие пустот между частицами и внутри отдельных частиц Чем больше пористость, тем меньше вещества помещается в форму Открытая пористость – между и внутри частиц имеется выход наружу Определение пористости: - методом прессования до нулевой пористости - методом вытеснения – замещают открытые поры жидкостью под вакуумом (опр.разницу объемов до и после вакуумирования)

26

27 Случаи прямого прессования Простое прямое прессование Путем принудительной подачи таблетируемого материала из воронки таблеточной машины в матрицу, что требует специальных устройств Прессование с предварительной кристаллизацией веществ Прессование с вспомогательными веществами

28 Случаи прямого прессования Прессование с предварительной кристаллизацией веществ (кислоты – ацетилсалициловая и аскорбиновая). Прессование с вспомогательными веществами (бромкамфара, гексаметилентетрамина и ПАСК-натрия в состав массы для прессования вводят разрыхляющие и антифрикционные вещества)

29 ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА В ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК Наполнители, применяются для придания таблетке определенной массы (содержание не нормируется) - Крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза, магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, глина белая, желатин, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ), метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кальция карбонат, кальция фосфат двузамещённый, глицин, декстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит, пектин и др. сахароза,

30 Новые вспомогательные вещества для таблетирования: модифицированный крахмал - Starch-1500 (Colocron, США), Таблеттоза (Meggle, Германия), сорбит и «сопряженные» кальция карбонат и сорбит - Formaxx® CaCO3 70 (Merck KGaA), Повидон 630-S (BASF, Германия), сахароза прессуемая - Compri Sugar® (Suedzucker AG), сорбит для прямого прессования - Parteck® SI (Merck KGaA), маннит для прямого прессования -Parteck® M (Merck KGaA), целлюлоза микрокристаллическая - Microcel® MC 102 (Blanver Farmoquimica Ltda), комбинация лактозы моногидрата с двумя видами ПВП - Лудипресс (BASF, Германия) и другие. В качестве дезинтегрантов применяются: кроскармеллоза натрия - Explocel и Solutab® (Blanver Farmoquimica Ltda), натрия гликолят крахмала (Avebe, Нидерланды) и натрия гликолят крахмала - Explosol® (Blanver Farmoquimica Ltda).

31 Связывающие вещества вводятся в сухом виде или в гранулирующем растворе в состав масс для таблетирования при гранулировании для обеспечения прочности гранул и таблеток (не норм, 1- 5%) -Вода очищенная, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ); поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и др.

32 Разрыхлители Обеспечивают быстрое механическое разрушения таблетки в жидкой среде 1) набухающие - вещества, разрывающие таблетку после набухания при контакте с жидкостью (не норм). - кислота альгиновая и ее натриевая соль, - амилопектин, -ультра амилопектин, -метилцеллюлоза (МЦ), - натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na KMЦ), -микрокристаллическая целлюлоза, -агар-агар - поливинилпирролидон (ПВП).

39 Красители для улучшения внешнего вида и обозначения терапевтической группы ЛВ - индиго (синего цвета), - тартразин (желтый), -э озин -смесь индиго и тартразина (зеленый цвет) - титана диоксид (белый). -природные красители: хлорофилл, каротиноиды, окрашенные жиро сахара

46 Сухая грануляция 1) Грануляция размолом - гранулы получают из высушенной таблетируемой массы, предварительно увлажненной. Исп. Экцельсиор, вертикальные грануляторы 2) В случае невозможности увлажнения - размол брикетов 3) Грануляция плавлением – для веществ, не разрушающихся при температуре плавления

47

57 Мармеризер Пластина мармеризера Скорость вращение об/мин Время обкатки 2 мин

65 Выбор формы и размера таблеток Основное требование – предназначение таблеток и доза ЛВ (детская – без острых краев и углов, вагинальные – торпедообразные, колечки) Форма обеспечивает структурно-механические свойства таблеток (прочность) Оптимальное соотношение высоты и диаметра таблетки – высота 30-40% от диаметра ОСТ «Таблетки, типы и размеры»

67 Кривошипно-шатунные таблеточные машины Переводят вращательные движения в поступательные Мало производительны М.б.салазочные и башмачные (различаются по принципу движения загрузочной воронки) Имеют 1 комплект пресс-инструмента Рабочим является верхний пуансон, нижний выталкивает таблетку

72 Фазы процесса таблетирования 1. уплотнение-подпрессовка происходит сближение и уплотнение частиц материала без деформации за счет смещения частиц относительно друг друга и заполнения пустот. Начинается при малых давлениях, энергия тратится на преодоление внутреннего сопротивления

75 Выталкивание Верхний пуансон начинает подниматься, нижний следует за ним и останавливается точно на срезе матрицы, выталкивая таблетку на поверхность стола Скорость движения верхнего пуансона должна быть выше нижнего, иначе произойдет разрушение таблетки В РТМ движением ротора таблетка подводится к специальному ножу-отсекателю и направляет таблетку в лоток

81 Покрытие таблеток оболочками. внешний вид, механическую плотность, скрыть неприятный вкус, запах и пачкающие свойства таблеток, защитить от воздействия окружающей среды локализовать или пролонгировать действие лекарственного вещества, защитить слизистые оболочки ЖКТ от разрушающего действия ЛВ

83 Грунтовка проводится с целью создания на таблетках шероховатой поверхности- базисного слоя, на котором в последствии легко нарастить другой слой, который будет хорошо держаться. Увлажняют сиропом сахарным и равномерно обсыпают сначала мукой, а через 3-4 мин магния карбонатом основным. Операцию повторяют 2-3 раза.

85 Шлифовка. Сглаживание поверхностей, шероховатостей, небольших выступов и щербинок на поверхности оболочек осуществляется во вращающемся обдукторе небольшим количеством сиропа сахарного с добавлением 1 % желатина. Затем таблетки сушат в течение 3040 мин.

88 Покрытия, растворимые в желудочном соке -диэтиламинометилцеллюлоза, -бензиламиноцеллюлоза, -парааминобензоаты сахаров и ацетилцеллюлозы и др. Покрытие таблеток осуществляется растворами указанных веществ в органических растворителях: этаноле, изопропаноле, ацетоне.

89 Покрытия, растворимые в кишечнике -ацетилфталилцеллюлозу, -метафталилцеллюлозу, -поливинилацетатфталат, -фталаты декстрина, -лактозы, -маннита, -сополимеры винилацетата с кислотами акриловой, метакриловой; -смолы полиакриловые. Пленкобразователи наносят на таблетку в виде растворов в этаноле, изопропаноле, этилацетате, ацетоне, толуоле или в смесях указанных растворителей.

90 Нерастворимые покрытия представляют собой пленки с микропористой структурой. -синтетических производных целлюлозы (этилцеллюлозы и ацетилцеллюлозы) Наносят на таблетки в виде растворов в этаноле, изопропаноле, ацетоне, хлороформе, этилацетате, толуоле. 92 Нанесение покрытий в псевдоожиженном слое 95 Фасовка и упаковка таблеток Контурная ячейковая упаковка В качестве термоформируемой пленки чаще всего применяется жесткий непластифицированный или слабопластифицированный поливинилхлорид, который хорошо формуется и термосклеивается с различными материалами (фольгой, бумагой, картоном, покрытыми термолаковым слоем).

Материал для получения таблеток методом прямого прессования должен обладать хорошей прессуемостью, сыпучестью, оптимальной влажностью, иметь приблизительно одинаковый гранулометрический состав и изометричекую форму частиц.

Технологическая схема:

1)Отвешивание –отмеривание исходного материала.

2)Измельчение.

Существенным требованием к методу прямого прессования является необходимость обеспечения однородности содержания активного компонента. Чтобы добиться высокой однородности смеси, стремятся к наиболее тонкому помолу ЛВ. Для этого используют мельницы для сверхтонкого измельчения, например, струйные мельницы – измельчение материала происходит в струе энергоносителя (воздух, инертный газ), подаваемого в мельницу со скоростью, достигающей нескольких сотен м/с.

3) Смешивание. Прямое прессование в современных условиях – это прессование смеси, состоящей из ЛВ, наполнителей и вспомогательных веществ => необходимо смешивание для достижения однородности. Высокая однородность смеси достигается в смесителях центробежного действия.

4)Прессование.

На роторной таблеточной машине (РТМ). Во избежание расслоений и трещин таблеток, необходимо подобрать оптимальное давление прессования. Установлено, что форма пуансонов влияет на равномерность распределения сил прессования по диаметру таблетки: плоские без фасок пуансоны способствуют получ-ю самых прочн табл.

Для прямого прессования рекомендована РТМ-3028, имеющее устройство вакуумной подачи порошков в матрицу. В момент загрузки материала через отверстие, соединенное с вакуумной линией, из полости матрицы отсасывается воздух. При этом порошок поступает в матрицу под действием вакуума, что обеспечивает высокую скорость и повышает точность дозирования. Однако есть недостатки – вакуумная конструкция быстро засоряется порошком.

Аппаратурная схема производства таблеток

ТС-1 Подготовительная

Сита с размером отверстий 0,2-0,5 им

ТС-2 Смешение

Смеситель червячно-лопастного типа

ТС-3 Таблетирование

ТС-4 Контроль качества таблеток

Микрометр

Весы аналитические

Прибор «Эрвека», для опр. прочности на сжатие

Фриабилятор для опр.прочности на истирание

Прибор "качающаяся корзинка"

Прибор "вращающаяся корзинка"

Спектрофотометр

ТС-5 Упаковка и маркировка

Автомат для упаковки таблеток в безъячейковую упаковку

А) Крахмал – наполнитель (нужен, т.к. мало ЛВ – менее 0,05 г); разрыхлитель, улучшающий смачиваемость таблетки и способствующий образованию в ней гидрофильных пор, т.е. уменьшает время распадаемости; крахмальный клейстер – связывающее вещество.

увлажнение: если требуется добавить небольшое количество увлажнителя, то связывающее вещество вводят в смесь в сухом виде, если количество увлажнителя большое, то связывающее вещество вводят в виде раствора.

Желатин – связывающее вещество, для прочности гранул и таблеток

Стеариновая кислота – скользяще вещество (смазывающее и препятствующее прилипанию) – способствует облегчённому выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях; противоприлипающее предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом.

Тальк – скользящее вещество (так же как и стеариновая кислота + обеспечивает скольжение – это его основной эффект) – равномернео истечение таблетируемых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки ЛВ. Следствие – бесперебойная работа таблеточной машины и высокое качество таблеток.

Аэросил, тальк и стеаринвоая кислота – они снимают электростатический заряд с частичек гранулята, что улучшает их сыпучесть.

Для повышения прессуемости лекарственных веществ при прямом прессовании в состав порошковой смеси вводят сухие склеивающие вещества - чаще всего микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) или полиэтиленоксид (ПЭО) . Благодаря своей способности поглощать воду и гидратировать отдельные слои таблеток, МКЦ оказывает благоприятное воздействие на процесс высвобождения лекарственных веществ. С МКЦ можно изготовить прочные, но не всегда хорошо распадающиеся таблетки. Для улучшения распадаемости таблеток с МКЦ рекомендуют добавлять ультраамилопектин.

При прямом прессовании показано применение модифицированных крахмалов. Последние вступают в химическое взаимодействие с лекарственными веществами, значительно влияя на их высвобождение и биологическую активность.

Часто используют молочный сахар как средство, улучшающее сыпучесть порошков, а также гранулированный кальция сульфат, обладающий хорошей текучестью и обеспечивающий получение таблеток с достаточной механической прочностью. Применяют также циклодекстрин, способствующий увеличению механической прочности таблеток и их распадаемости.

Прямое прессование в современных условиях- это прессование смеси, состоящей из лекарственных веществ, наполнителей и вспомогательных веществ. Существенным требованием к методу прямого прес­сования является необходимость обеспечения одно­родности содержания активного компонента. Чтобы добиться высокой однородности смеси, необходимой для обеспечения лечебного эффекта каж­дой таблетки, стремятся к наиболее тонкому помолу лекарственного вещества.

Трудности прямого прессования связаны также с дефектами таблеток, такими как расслоение и трещи­ны. При прямом прессовании чаще всего отделяются верхушка и низ таблетки в виде конусов. Одной из основных причин образования трещин и расслоений в таблетках является неоднородность их физических, механических и реологических свойств из-за влияния внешнего и внутреннего трения и упругой деформации стенок матрицы. Внешнее трение ответственно за пе­ренос массы порошка в радиальном направлении, что приводит к неравномерности плотности таблетки. При снятии давления прессования из-за упругой дефор­мации стенок матрицы таблетка испытывает значи­тельные напряжения сжатия, которые приводят к тре­щинам в ее ослабленных сечениях за счет неравно­мерной плотности таблетки из-за внешнего трения, ответственного за перенос массы порошка в радиаль­ном направлении.

Оказывает влияние и трение о боковую поверх­ность матрицы во время выталкивания таблетки. При­чем чаще всего расслоение наступает в момент, когда часть таблетки выходит из матрицы, так как в это время проявляется упругое последействие части таб­летки при выталкивании из матрицы, в то время как часть ее, находящаяся в матрице, еще не имеет воз­можности свободно деформироваться. Установлено, что на неравномерность распределения сил прессова­ния по диаметру таблетки оказывает влияние форма пуансонов. Плоские без фасок пуансоны способствуют получению самых прочных таблеток. Наименее проч­ные таблетки со сколами и расслоениями наблюда­лись при прессовании пуансонами с глубокой сферой. Плоские пуансоны с фаской и сферические с нормальной сферой занимают промежуточное положение. От­мечено также, что чем выше давление прессования, тем больше предпосылок для образования трещин и расслоений.

Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного или сухого гранулирования и прямое прессование.

Основные стадии процесса производства таблеток следующие:

• - взвешивание, после которого сырье поступает на просеивание с помощью просеивателей вибрационного принципа действия;
• - гранулирование;
• - калибрация;
• - прессование с получением таблеток;
• - расфасовка в блистеры.
• - упаковка.

Подготовка исходных материалов к таблетированию сводится к их растворению и развешиванию.

Взвешивание сырья осуществляется в вытяжных шкафах с аспирацией. После взвешивания сырье поступает на просеивание с помощью просеивателей вибрационного принципа действие.

Смешивание. Составляющие таблеточную смесь лекарственные и вспомогательные вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией. В связи с тем, что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. На этой стадии используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего червячная или зетобразной. Часто также смешение проводят в грануляторе.

Гранулирование. Это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, что необходимо для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и предотвращения ее расслаивания. Гранулирование может быть "влажным" и "сухим". Первый вид гранулирования связан с использованием жидкостей - растворов вспомогательных веществ; при сухом гранулировании к помощи смачивающих жидкостей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.

Влажное гранулирование состоит из следующих операций:

• - измельчения веществ в тонкий порошок;
• - овлажнение порошка раствором связывающих веществ;
• - протирание полученной массы через сито;
• - высушивание и обработки гранулята.

Измельчение. Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесителе. Иногда в одном аппарате совмещаются операции смешивания и гранулирования (высокоскоростные смесители - грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3 - 5мин. Затем к предварительно смешиваемому порошку в смеситель подается гранулирующая жидкость, и смесь перемешивается еще 3 - 10мин. После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан, и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается. Применяется еще другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования - центробежный смесит ель - гранулятор.

Овлажнение. В качестве связывающих веществ рекомендуют применять воду, спирт, сахарный сироп, раствор желатина и 5% крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Для этого, чтобы порошок вообще гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. О достаточности увлажнения судят так: небольшое количество массы (0,5 - 1г) сжимают между большим и указательным пальцем: образовавшаяся "лепешка" не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15 - 20см (недостаточное увлажнение). Овлажнение проводят в смесителе с S (сигма) - образными лопастями, которые вращаются с различной скоростью: передняя - со скоростью 17 - 24об/мин, а задняя - 8 - 11об/мин, лопасти могут вращаться в обратную сторону. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.

Протирание (собственно гранулирование). Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3 - 5мм (№ 20, 40 и 50) Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Не допускается употребление тканных проволочных сит во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки. Протирание производят с помощью специальных протирочных машин - грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.

Высушивание и обработка гранул. Полученные ранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре30 - 40? C в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2%.

По сравнению с сушкой в сушильных шкафах, которые являются малопроизводительными и в которых длительность сушки достигает 20 - 24 часа, более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженом) слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса.

Но вершиной технического совершенства и самым перспективным служит аппарат, в котором совмещены операции смешивания, гранулирования, сушки и опудривания. Это хорошо известные аппараты СГ-30 и Сг-60, разработанные Ленинградским НПО "Прогресс".

Если операции влажного гранулирования выполняются в раздельных аппаратах, то после сушки гранул следует операция сухого гранулирования. После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержит комки из слипшихся гранул. Поэтому гранулят повторно поступает в протирочную машину. После этого от гранулята отсеивают образовавшуюся пыль.

Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе таблетирования, а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции "опудривания" гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетмассу вводят скользящие и разрыхляющие вещества

Сухое гранулирование. В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку. После отсеивания от пыли крупку таблетируют. В настоящее время под сухим гранулированием понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют - вторичное уплотнение. При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества (МЦ, КМЦ, ПЭО), обеспечивающих под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Доказано пригодность для сухого гранулирования ПЭО в сочетании с крахмалом и тальком. При использовании одного ПЭО масса прилипает к пуансонам.

Прессование (собственно таблетирование). Это процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала под действием давления. В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах - роторных таблеточных машинах (РТМ). Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс - инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.

Технологический цикл таблетирования на РТМ складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование (образование таблетки), ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов.

Прямое прессование. Это процесс прессования не гранулированных порошков. Прямое прессование позволяет исключить 3 - 4 технологические операции и, таким образом имеет преимущество перед таблетированием с предварительным гранулированием порошков. Однако, несмотря на кажущиеся преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство.

Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, прессуемостью, влажностью и др.) Такими характеристиками обладает лишь небольшое число не гранулированных порошков - натрия хлорид, калия йодид, натрия и аммония бромид, гексометилентетрамин, бромкамфара и др. вещества, имеющие изометрическую форм частиц приблизительно одинакового гранулометрического состава, не содержащих большого количества мелких фракций. Они хорошо прессуются.

Одним из методов подготовки лекарственных веществ к прямому прессованию является направленная кристаллизация - добиваются получения таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем особых условий кристаллизации. Этим методом получают ацетилсалициловую кислоту и аскорбиновую кислоту.

Широкое использование прямого прессования может быть обеспечено повышением сыпучести не гранулированных порошков, качественным смешиванием сухих лекарственных и вспомогательных веществ, уменьшением склонности веществ к расслоению.

Обеспыливание. Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяются обеспыливатели. Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли, которая отсасывается пылесосом.

После производства таблеток следует стадия их упаковки в блистеры на блистерных машинах и расфасовка. На крупных производствах блистерные и картонажные машины (последние включают в себя также фальмашину и маркировщик) совмещены в единый технологический цикл. Производители блистерных машин комплектуют дополнительным оборудованием свои машины и поставляют готовую линию заказчику. На малопроизводительных и пилотных производствах возможно выполнение ряда операций в ручную, в связи с этим в данной работе приведены примеры возможности закупки отдельных элементов оборудования.

Тема: Производство таблеток методом прямого прессования и прессованием с предыдущим гранулированием. Оборудование. Испытания.

Актуальность темы:
Прямое прессование - это совокупность различных технологических мероприятий, позволяющих улучшить основные технологические свойства таблеточного материала: сыпучесть и спрессованностью - и получить из него таблетки, минуя стадию грануляции. Большинство лекарственных веществ и их смесей имеют плохую сыпучесть и cпресованность, поэтому следует проводить предварительное гранулирование.
Цель занятия: Уметь анализировать и получать таблетки прямым прессованием.

Контрольные вопросы :

1. Что такое таблетки как лекарственная форма?
2. Основные группы вспомогательных веществ, используемых в таблеточном производстве?
3. Условия проведения прямого прессования .
4. Перечень лекарственных средств, которые могут таблетироватся без гранулирования?
5. Как можно улучшить технологические свойства порошков и осуществить прямое прессование?
6. Указать виды и группы таблеток.
7. Вспомогательные вещества, применяемые при прямом прессовании порошкообразных веществ.
8. Стадии технологического процесса получения таблеток прямым прессованием.
9. В каких случаях в производстве таблеток применяют разбавители?
10. Объясните назначение связующих веществ. В каких случаях применяют сухие связующие вещества?
11.Какие вещества относят к разрыхляющим? На какие группы они делятся по механизму действия?
12. Приведите примеры вспомогательных веществ, вызывающих разрушение таблетки за счет их набухания.
13.Что такое грануляция и с какой целью она проводится?
14.Основни виды грануляции.
15. Как проводится влажная грануляция? Недостатки этого способа.
16.Способы структурной грануляции.
17.В каких случаях проводится структурная грануляция?
18.На какие группы разделяют вспомогательные вещества при производстве таблеток?

Информационный материал
Прямое прессование - это процесс прессования гранулированных порошков. Оно дает возможность получить таблетки с влаго - и термолабильными и несовместимыми веществами. Это объясняется тем , что большинство лекарственных веществ обладают свойствами, которые обеспечивают непосредственное их прессование. К этим свойствам относятся:
- Изодиаметрична форма кристаллов;
- Хорошая сыпучесть (текучесть)
- Спрессованностью;
- Низкая адгезия к пресс-инструменту таблеточной машины.
Технологический процесс получения таблеток методом прямого прессования состоит из следующих стадий:
подготовка сырья (дробление, просеивание, сушка);
смешывания;
прессования.
Прессование заключается в двустороннем сжатии материала в матрице с помощью верхнего и нижнего пуансонов. В настоящее время применяют ротационные таблеточные машины (РТМ), которые имеют большое количество матриц, вмонтированных в матричный стол, и пуансонов, что позволяет обеспечивать высокую производительность таблеточные прессов. Давление в РТМ нарастает постепенно, что обеспечивает мягкое и равномерное прессование таблеток.
При получении таблеток прямым прессованием используют вспомогательные вещества: лактозу, поливинилпирролидон, фосфат кальция, гидро фосфат кальция, крахмал, сорбит и др.
Схема получения таблеток методом прямого прессования

порошок

Дополнительная литер. література

Физико-химические и технологические свойства материалов

ГФУ, МРТУ, ТФС

Вещества, которые имеют недостаточную сыпучесть, но хорошо пресуются

Вещества,которые имеют недостаточную сыпучесть и пресованость

Вещества, которые имеют хорошую сыпучесть и пресованость

Вещества,которые имеют хорошую сыпучесть, но плохую пресованость

Введение склеивающих веществ

Введение скользящих весществ, брикетирование с розмолом

Без вспомагательных весществ

Введение сухих склеивающих веществ.

Смешивание

Контроль качества таблеточной масы

Таблетирование

Контроль качества таблеток

Фасовка

Упаковка

Грануляция - это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, она необходима для улучшения технологических свойств таблетированной массы и предотвращения ее расслаивания.
Это важная часть процесса таблетирования. Гранулирование обеспечивает улучшение сыпучести исходных материалов, предупреждает расслаивание масс, обеспечивает равномерную скорость поступления массы в матрицу таблеточной машины, большую точность дозирования и равномерное распределение активного компонента в смеси.
В настоящее время различают следующие основные виды грануляции:
- Грануляцию продавливанием или влажную грануляцию;
- Грануляцию помолом или сухую грануляцию;
- Структурнаю грануляцию.
Существует три способа структурного гранулирования .
1. Гранулирование в дражировочных котле;
2. Гранулирование в распылительных сушилках;
3. Гранулирование в условиях псевдо ожижения;
Примерами водных растворов связующих (увлажняющих, гранулированных) веществ могут быть:
Желатин 1-4
Сахар 2-20
Крахмал 1-10
Натрия альгинат 3-5
Метилцеллюлоза 1-5
Натрий карбоксиметилцелоза 1-5
Поливинилпирролидон 1-5
Поливиниловый спирт 1-5

Учебные задачи и примеры их решения
Задача
Составить рабочую пропись для приготовления 120 кг ацетилсалициловой кислоты по 0,25 средняя масса 0,30 за составом (ацетилсалициловой кислоты 0,25; крахмала 0,04; талька 0,009; кислоты стеариновой 0,001), учитывая расходный коэффициент 1,025.
Решение:
1.Определяем общую массу таблеток.
120 х 1,025 = 123кг
2.Определяем количество ацетилсалициловой кислоты.
0,25 - 0,30
Х - 123000 Х = 102500г
3. Количество талька
3,0 - 100
Х - 123000 Х = 3690г
4.количество кислоты стеариновой
1,0 - 100
Х - 123000 Х = 1230г
5. Определяем количество крахмала
123000 - (102500г +3690 г +1230 г) = 15 580
Рабочая пропись
ацетилсалициловой кислоты - 102500г
талька - 3690г
кислоты стеариновой - 1230 г
крахмала - 15580г
_________________________________
Масса общая 123000г

Задача
Определить количество вспомогательных веществ для получения 1000 таблеток стрептоцида (состав стрептоцида 0,3 г; крахмала 0,0267 г кальция стеарата 0,0033 г) массой 0,3 / 0,33, учитывая, что коэффициент расходной составляет 1,105
Решение
1) определяем таблетированную массу:
1000 х 0,33 х 1,105 = 364,65 г
2) определяем количество стрептоцида:
0,3 - 0,33
Х - 364,65 Х = 331,5 г
3) определяем количество вспомогательных веществ
364,65 г-331,5 г = 33,15 г

Учебные задания к выполнению практической работы
Задача № 1
1. Приготовить таблетки натрия хлорида по 0,9, гексаметилентетрамина, калия бромида, калия хлорида по 20 штук.
Технология приготовления
Вследствие того, что натрия хлорид, благодаря своей кубической изодиаметричний структуре кристаллов, имеет хорошую сыпучесть и спрессованностью, таблетки натрия хлорида готовят без применения вспомогательных веществ.
Натрия хлорид отсеивают от слишком мелких и достаточно крупных фракций с помощью двух сит с отверстиями d = 0,25 и 0,5 мм. Для приготовления таблеток используют фракцию с размером частиц 0,25-0,5 мм в количестве , рассчитанном по количеству таблеток.
Отсеян продукт подсушивают перед таблетированием при t-450С в течение 30 мин. После чего прессуют на таблеточном ручном прессе или на таблетированной машине массой по 0,9 г.
Все полученные таблетки взвешивают для последующего составления материального баланса.
После окончания прессования воронку, пуансоны и матрицу осторожно протирают.

Задача № 2
1.Перечислить показатели, оценивающие качество готовой продукции.
Задача № 3
1.Составить материальный баланс на готовую продукцию в виде уравнения и таблицы, рассчитать выход, потерю, расходный коэффициент.

Материальный баланс

Задача № 4
1. Рассчитать необходимое количество папаверина гидрохлорида и вспомогательных веществ для прямого прессования за составом (папаверина гидрохлорида 0,04; микрокристаллической целлюлозы 0,24; натрия кроскармеллоза 0,08; кальция стеарата 0,04; масса средняя 0,40 ;) для получения 500 таблеток, с учетом расходного коэффициента - 1,035.
Задача № 5
1.Составить блок - схему производства таблеток методом прямого прессования.
Задание № 6
1. Приготовить 20 таблеток стрептоцида по 0,3 / 0,33.
Характеристика готового продукта. Таблетки белого цвета, диаметр 9 мм, форма цилиндрическая, плоская или двояковыпуклая, высота таблетки 2,7-3,6 мм. В одной таблетке должно быть 0,285-0,315 г стрептоцида.
Применение. Для лечения цереброспинального менингита, ангины, цистита, колиты, для профилактики и лечения раневой инфекции.
Форма выпуска и дозировка. Таблетки, по 0,3 г и 0,5 г.
Упаковка. В конвалюте.
Условия хранения. Список Б.
Состав: стептоциду 0,3 г; крахмала 0,0267 г кальция стеарата 0,0033 г
Технология приготовления
Предварительно измельченный, просеянный порошок через сито с диаметром отверстий 0,2 мм (сито № 32), рассчитанное количество стрептоцида смешивают с 7% крахмальным клейстером (на 100г порошка используется 13-16г крахмального клейстера) в лабораторном смесителе до образования однородной влажной массы. Ее раскладывают тонким слоем на лист пергаментной бумаги и сушат в сушильном шкафе при температуре 40 ° -50 ° С до получения остаточной влаги 1,5%. Высушенную массу пропускают через гранулятор - сито с диаметром отверстий 1-2мм. Массу взвешивают опудривают с предварительно просеянной через сито 0,1 мм кальция стеаратом и крахмалом, который остался (из общего рассчитанного количества вычисляют количество использованого в качестве связующего вещества). Опудренные гранулы прессуют.

Задача № 2
1.Провести анализ технологических свойств полученного гранулята по фракционному составу, насыпной плотностью, сыпучести и пресованости.
Задача № 3
1. Описать приготовления таблеток методом структурного гранулирования .
Задача № 4
1. Составить блок - схему гранулирования в условиях псевдо разрежения;
Задача № 5
1. Перечислить показатели, которые оценивают качество таблеток согласно ГФУ.

Материалы самоподготовки
Теоретические вопросы для самоподготовки
1. Для обеспечения получения таблеток с соответствующими показателями в состав массы которая таблетуруется, вводятся различные группы вспомогательных веществ. Подберите подходящие пары: группа вспомогательных веществ - название вещества - допустим содержание на одну таблетку:

2. Определить возможные причины возникновения следующих видов отклонений качества таблеток:

3.Подобрать соответствие пар при таблетировании методом влажного гранулирования лекарственных порошкообразных веществ и их смесей.

4. Дополнить технологические стадии приготовления таблеток методом влажной грануляции: вспомогательные работы, гранулирование (влажная), _____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

5.Перечислить методы грануляции, которые используются в химико – фармацевтической промышленности______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

6. Указать технологические стадии приготовления таблеток методом сухой грануляции (брикетирование): смешивание лекарственного вещества с вспомогательными веществами, произвольное прессования брикетов на таблеточных машинах, без соблюдения определенной массы_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
7. Какими методами может проводиться структурная грануляция?
______________________________________________________________________________
Задачи для самоконтроля
1. Рассчитать количество исходных продуктов для получения 1000 кг таблеток глюконата кальция по 0,5 \ 0,52, если расходный коэффициент равен 1,020.
2. Рассчитать расходные нормы для производства 150кг анальгина по 0,25 средняя масса 0,35. В состав входят вспомогательные вещества - лактоза, тальк, стеариновая кислота. Составить материальный баланс в виде таблицы и уравнения, найти выход, потери, если расходный коэффициент равен 1,040.
3. Определить количество кальция стеарата для приготовления 12 кг таблеточной массы папаверина гидрохлорида по 0,04 / 0,40.
4. Составить рабочую пропись на приготовления 15 тысяч таблеток, масса папаверина гидрохлорида по 0,04 / 0,40, по составу (папаверина гидрохлорида 0,04; лудипрес 0,36;) если расходный коэффициент составил 1,022
5.Расчитать рабочую пропись, составить материальный баланс в виде таблицы и алгебраического уравнения для производства 150 упаковок гранул плантаглюцид, если на стадии грануляции расходный коэффициент равен 1,050, на стадии приготовления связующего раствора - 1,010, на стадии фасовки - 1,020. Состав на 1 упаковку: экстракт подорожника7, 0г, лактозы 6,0 г, крахмал 1,5 г, воды очищенной 0,5 г.
Ситуационные задачи

ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА ТАБЛЕТОК.

ПОДГОТОВКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ. ПРЯМОЕ ПРЕССОВАНИЕ. ПОЛУЧЕНИЕ ТАБЛЕТОК С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГРАНУЛИРОВАНИЯ. ВИДЫ ГРАНУЛИРОВАНИЯ. ПОКРЫТИЕ ТАБЛЕТОК ОБОЛОЧКАМИ. ВИДЫ ОБОЛОЧЕК. СПОСОБЫ НАНЕСЕНИЯ. СТАНДАРТИЗАЦИЯ ТАБЛЕТОК. НОМЕНКЛАТУРА

1. Таблетки как лекарственная форма.

Таблетки - твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием или формованием лекарственных веществ или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего или наружного применения.

Это твердые пористые тела, состоящие из мелких твердых частиц, связанных друг с другом в точках соприкосновения.

Таблетки начали применяться около 150 лет назад и в настоящее время являются самой распространенной лекарственной формой. Это объясняется рядом положительных качеств:

Полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток.

Точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ.

Портативность /небольшой объем/ таблеток, обеспечивающая удобство отпуска, хранения и транспортировки лекарств.

Хорошая сохранность лекарственных веществ в таблетках и возможность повышения ее для неустойчивых веществ нанесением защитных оболочек.

Маскировка неприятного вкуса, запаха, красящих свойств лекарственных веществ за счет нанесения оболочек.

Возможность сочетания лекарственных веществ, несовместимых по физико- химическим свойствам в других лекарственных формах.

Локализация действия лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте.

Пролонгирование действия лекарственных веществ.

Регулирование последовательного всасывания отдельных лекарственных веществ из таблетки сложного состава- создание многослойных таблеток.

10.Предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств, достигаемое выпрессовыванием на таблетке надписей.

Наряду с этим таблетки имеют некоторые недостатки:

При хранении таблетки могут терять распадаемость (цементироваться) или, наоборот, разрушаться.

С таблетками в организм вводятся вспомогательные вещества, вызывающие иногда побочные явления /например, тальк раздражает слизистые оболочки/.

Отдельные лекарственные вещества /например, натрия или калия бромиды/ образуют в зоне растворения концентрированные растворы, которые могут вызвать сильное раздражение слизистых оболочек.

Указанные недостатки преодолимы подбором вспомогательных веществ, размельчением и растворением таблеток перед приемом.

Таблетки могут иметь разные формы, но наиболее распространенной является круглая форма с плоской или двояковыпуклой поверхностью. Диаметр таблеток колеблется от 3 до 25 мм. Таблетки с диаметром более 25 мм называются брикетами.

2. Классификация таблеток

1. По способу производства:

прессованные - получают при высоких давлениях на таблеточных машинах;

тритурационные - получают формованием влажных масс путем втирания в специальные формы с последующим высушиванием.

2. По применению:

пероральные - применяются внутрь, всасываются в желудке или кишечнике. Это основная группа таблеток;

сублингвальные - рассасываются во рту, лекарственные вещества всасываются слизистой рта;

имплантационные - имплантируют /вшивают/ под кожу или внутримышечно, обеспечивают длительный лечебный эффект;

таблетки для экстемпорального приготовления инъекционных растворов;

таблетки для приготовления полосканий, спринцеваний и других растворов;

таблетки специального назначения - уретральные, вагинальные и ректальные.